华山医院钦伦秀团队发现肝癌免疫治疗新突破 | 华山科研

近日，复旦大学附属华山医院普外科钦伦秀、贾户亮、陈迪宇团队在肝癌免疫治疗研究领域取得重要进展，研究成果发表于《自然》（nature）子刊《信号转导与靶向治疗》（signal transduction and targeted therapy，sttt，影响因子52.7）。该研究首次阐释了肝癌细胞中tacc3蛋白通过重塑脂质代谢削弱机体免疫细胞功能，从而导致免疫治疗效果不佳的分子机制。基于此，研究团队提出了增强肝癌免疫治疗的潜在新策略。

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在对抗癌症的“战争”中，我们的身体里有一支精锐部队——cd8+t细胞，它们是刺杀肿瘤细胞的“特种兵”。而免疫治疗，特别是pd-1/pd-l1抑制剂，就像是给这些“特种兵”松绑，让他们能全力攻击肿瘤。然而，在肝癌治疗中，一个尴尬的局面常常出现：即便松了绑，很多“特种兵”还是提不起劲，导致治疗效果大打折扣。

近年来，科学家们研究发现，肿瘤细胞不仅疯狂增殖，代谢也极其异常，尤其是脂质代谢。临床研究数据显示，多数免疫检查点抑制剂的有效率仍十分有限。这背后的一个关键原因是，肿瘤微环境这个“战场”态势非常恶劣，身处其中的cd8+t细胞常常“吃不饱饭”，导致功能低下。那么，在肝癌中，到底是谁、通过什么方式导演了这场“粮草危机”？

研究团队首先在对免疫治疗不敏感的肝癌患者肿瘤组织中，发现了一个表达量异常高的蛋白——tacc3。研究团队通过深入研究，揭示了tacc3的作案手法：tacc3会稳定另一个名为acsl4的蛋白，后者是脂肪酸代谢的关键“引擎”。在acsl4的驱动下，肝癌细胞开始过度消耗一种名为“多不饱和脂肪酸（pufas）”的重要营养物质。pufas就像战场上的“高级粮草”，对维持免疫细胞的活力和战斗力至关重要。肿瘤细胞通过tacc3-acsl4信号轴，将肿瘤微环境中的pufas大量抢走并消耗，导致cd8+t细胞“粮草短缺”，最终无力杀伤肿瘤细胞。简单来说，tacc3指挥肿瘤细胞抢光了cd8+t细胞的“营养”，从而导致了免疫治疗效果不佳。

找到了症结，如何破解当前肝癌免疫治疗的困局？研究团队开发了一种精准的靶向治疗策略：利用一种名为n-乙酰半乳糖胺（galnac）的“导航运送系统”，galnac分子能够与肝癌细胞表面的唾液酸糖蛋白受体结合，随后搭载能够沉默tacc3基因的小干扰rna，像“精确制导导弹”一样，将“沉默指令”精准送至肝癌细胞内部。动物实验结果表明，这种靶向tacc3的疗法与pd-1抑制剂联合使用，产生了“1+1>2”的协同效果，显著恢复了cd8+t细胞的抗肿瘤能力，大大提高了治疗效果。

这项研究不仅首次揭示了tacc3通过“脂代谢重编程”介导肝癌免疫耐药的新机制，为预测免疫治疗效果提供了一个潜在的生物标志物，更重要的是，它提出并通过动物实验验证了一种行之有效的联合治疗新策略，对于那些传统免疫治疗反应不佳的患者，“galnac–sitacc3 + pd-1抑制剂”的联合方案预示着肝癌治疗的新机遇。

复旦大学附属华山医院普外科李颖博士为论文第一作者；钦伦秀教授、贾户亮教授、陈迪宇医师为论文共同通讯作者。

文 | 李颖

审核 | 贾户亮

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上观号作者：复旦大学附属华山医院