CACA专家说-STAR TALK | 林岩松教授：安罗替尼为放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的后线治疗带来长期获益

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

本期肿瘤医学论坛特邀中国医学科学院北京协和医院林岩松教授接受专访，就抗血管生成多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼在放射性碘难治性（RAIR）分化型甲状腺癌（ DTC）后线治疗中的研究数据展开详细讨论。

❖特邀嘉宾❖

林岩松

北京协和医院

北京协和医院(PUMCH) 核医学科 主任医师、教授、博士导师

国际原子能机构(IAEA) RAS6105项目中国区国家协调员

中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病学分会 主任委员

中华预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会 副主任委员

国家癌症中心甲状腺癌质控专家委员会 副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会第三届委员会甲状腺癌学组 副组长

曾被评为1999年卫生部优秀青年科技人才、第三届国之名医及第七届“敬佑生命-荣耀医者”专科精英。先后六次主持国家自然科学基金，围绕甲状腺领域以第一或通讯作者发表文章180余篇（SCI 60余篇）,单篇最高影响因子31.7

《肿瘤医学论坛》：恭贺您团队关于“安罗替尼治疗进展性放射性碘难治性分化型甲状腺癌：长期疗效与PET/CT预后标志物分析”的研究成果荣登国际期刊《Endocrine-Related Cancer》，能否请您分享研究的初衷和研究设计？

林岩松教授：

放射性碘131是转移性DTC的术后标准治疗手段，但遗憾的是有高达2/3转移性患者最终呈现碘难治性倾向，表现为病灶不摄碘或摄碘但仍然进展，这部分碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）临床进展迅速，其10年总生存率仅为 19%[1]成为甲状腺癌死亡的主要原因之一，也是我们临床诊疗的难点。在过去的十年中，随着分子生物研究的深入，围绕RAIR-DTC进行了诸多的探索，包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂（MKIs）及特定靶点的激酶抑制剂(SKIs)。研究显示MKIs以其明确的疗效和可及性，成为全球进展性RAIR-DTC 患者的一线治疗方法。而针对NTRK和RET的选择性激酶抑制剂在 I/II 期临床试验中显示出在肿瘤缩小方面的优势，但高昂的成本和相对较低的突变率（NTRK融合1.2-3.3%，RET融合6.8-24.5%）限制了其在大多数 RAIR-DTC 患者中的应用[2-4]。此外，无论MKIs 或SKIs都仅能控制疾病进展而无法治愈疾病，大多数患者在疾病控制一段时间后会耐药并出现疾病进展。因此，MKIs仍然是 RAIR-DTC 患者的治疗基石。但如何平衡MKIs的疗效和安全性仍需要深入的探索。

作为抗血管生成多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），安罗替尼可以靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）和c-kit，相较于其他多激酶抑制剂有更多抑制靶点，可有效抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖[5-6]。在ALTER01032研究中，安罗替尼可显著延长局部晚期或转移性 RAIR-DTC患者中位无进展生存期（mPFS）（安罗替尼40.5个月 vs 安慰剂8.4个月，P < 0.001）[7]。然而，该研究排除了曾接受VEGFR靶向治疗的患者，且入组时未强制要求患者处于疾病进展期，因此安罗替尼在真实世界中尤其是前线MKIs耐药者的疗效仍有待进一步验证。

在这项研究中，我们纳入了进展性RAIR患者，其中50%为前线TKI耐药患者，从多维度如RECIST反映的结构性病灶变化、Tg(甲状腺球蛋白‌)反映的生化疗效、FDG PET反映的葡萄糖等代谢影像学变化，全面评估、探索了药物的疗效。

《肿瘤医学论坛》：这项研究中安罗替尼在治疗进展期RAIR-DTC方面取得了哪些疗效和安全性的结果，能否请您对研究的关键数据进行解读和分享？

林岩松教授：

2024年，我们率先报道了入组前10名患者的早期治疗疗效[8]，在6周治疗后即展示了客观缓解率（ORR）为 20%及疾病控制率（DCR）为100%，生化疗效（Tg）相应的降幅达70%以上，提示Tg作为生化肿瘤标志物的价值。同时在安罗替尼治疗前后PET/CT检测结果中，我们发现了其与RECIST评估不尽一致的代谢影像学表现，提示PET可能早于CT提示患者的疗效响应，成为反应疗效的潜在生物标志物。

在本次发表的长期随访数据中，我们报告了全部20例入组患者的疗效结果及PET/CT预后标志物分析。本组进展性RAIR-DTC在安罗替尼治疗下的中位mPFS为22.5个月，估计中位OS为38.4个月。确认的ORR 为47.4%，DCR为89.5%。中位至缓解时间（TTR）为 4.1个月，中位缓解持续时间（DOR）为21.0个月。值得注意的是，入组患者中约50%曾接受过VEGFR靶向治疗且失败，而安罗替尼仍能为这部分进展期RAIR-DTC患者带来临床获益（mPFS可达21.1个月，ORR可达44.1%，这一数据显著高于卡铂替尼作为二线治疗的11个月mPFS获益、18%的ORR），提示了安罗替尼可作为强有力的二线治疗选择。

在不同器官的转移灶的疗效响应中，淋巴结转移灶对安罗替尼的反应最为显著，其次是肺部转移灶，而骨转移灶的反应最不显著。这间接提示了安罗替尼可作为局晚期尤其是淋巴结转移患者术前新辅助治疗的选择。

在安全性方面，这项显然纳入更晚期RAIR-DTC患者的研究中，患者对安罗替尼的耐受性良好，只有35%的患者需要剂量中断，25%的患者需要剂量下调。其采用的“服药14天、停药7天”的假日疗法方案，为患者提供了规律的治疗间歇，有助于从药物相关不良事件中恢复。同时，在既往接受过VEGFR靶向治疗的患者也能很好地耐受治疗，显示了安罗替尼良好的安全性。

为了探索一个更敏感的影像学标志物，以指示安罗替尼的早期和长期响应，我们在基线和治疗6周后分别进行了68Ga-NOTA-3PRGD2 PET/CT和18F-FDG PET/CT扫描。结果显示，基线68Ga-NOTA-3PRGD2 PET/CT上整合素表达肿瘤负荷较高，以及18F-FDG PET/CT上治疗后6周葡萄糖代谢进展，均与较短的PFS相关。这提示和医学分子影像学在评估及预测MKIs疗效中的价值。

《肿瘤医学论坛》：当前国内外指南对RAIR-DTC一线靶向药物治疗进展后尚无统一治疗标准。您如何看待抗血管生成药物在后线管理中的临床价值和未来研究方向？

林岩松教授：

目前关于RAIR-DTC经一线MKIs治疗进展后的治疗策略的探索相对较少。COSMIC-311研究探索了基于卡博替尼治疗RAIR-DTC，治疗组的中位PFS达到11个月，ORR为18%（安慰剂组为0%）。基于这一研究结果卡博替尼被FDA批准作为后线治疗的优先推荐[9]。一项索拉非尼治疗RAIR-DTC进展后的真实世界研究中，阿帕替尼作为解救治疗仍能获益，中位PFS为12.0个月，ORR达45.5％，这为我国一线MKIs耐药患者提供了治疗选择依据[10]。本研究安罗替尼治疗进展期RAIR-DTC患者获得22.5个月mPFS，为国产同类TKI后线应用提供又一临床证据，提示安罗替尼可做为RAIR-DTC后线治疗的优选。

因此，针对RAIR-DTC患者，除上述安罗替尼、阿帕替尼外，一些联合治疗如靶向联合免疫治疗、靶向诱导分化联合RAI（放射性碘）治疗都显示了一定的前景，但尚待进一步的设计良好的大型临床试验数据来为临床实践提供更多证据。

参考文献：

[1] Durante C, Haddy N, Baudin E, et al. Long-term outcome of 444patients with distant metastases from papillary and follicular thyroidcarcinoma: bene ts and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006 91 2892–2899.

[2] Waguespack SG, Drilon A, Lin JJ, et al. Ef cacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion-positive thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol 2022 186 631–643.

[3] Subbiah V, Hu MI, Wirth LJ, et al. Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study. Lancet Diabetes Endocrinol 2021 9 491–501.

[4] Wirth LJ, Brose MS, Subbiah V, et al. Durability of response with selpercatinib in patients with RET-activated thyroid cancer: long-term safety and ef cacy from LIBRETTO-001. J Clin Oncol 2024 42 3187–3195.

[5] Xie C, Wan X, Quan H, et al. Preclinical characterization of anlotinib, a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor. Cancer Sci 2018 109 1207–1219.

[6] Lin B, Song X, Yang D, et al. Anlotinib inhibits angiogenesis viasuppressing the activation of VEGFR2, PDGFRβ and FGFR1. Gene 2018 654 77–86.

[7] Chi Y, Zheng X, Zhang Y, et al. Anlotinib in locally advanced or metastatic radioiodine-refractory differentiated thyroid carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter phase II trial. Clin Cancer Res 2023 29 4047–4056.

[8] Sun D, Zhang X, Sun Y, et al. Early structural, biochemical, and metabolic responses to anlotinib in patients with progressive radioactive iodine refractory differentiated thyroid. Cancer Endocr Pract 2024 30 456–464.

[9] Brose MS, Robinson B, Sherman SI, et al. Cabozantinib for radio-iodine-refractory differentiated thyroid cancer(COSMIC-311): arandomised,double-blind,placebo-controlled, phase 3 trialJ]Lancet Oncol,2021，22(8):1126-1138.

[10] Qiu X, Cheng L, Sa R, et al. nitial or salvage treatment with apa-tinib shows promise against radioiodine-refractory differentiated thy.roid carcinoma[J].Eur Thyroid J,2022,11(2):e210065. DOl:10.1530/ETJ-21-0065

指导专家：林岩松教授 编辑：三一

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