Adv Sci | 韩泽广/王兰团队揭示Arid1a缺失加速马兜铃酸诱导肝癌发生

SWI/SNF染色质重塑复合物通过ATP水解介导核小体重定位，从而调控基因转录。超过20%的人类癌症存在SWI/SNF亚基基因的体细胞突变，其中 ARID1A 突变频率最高。同时， ARID1A 突变也频繁出现于形态正常的组织和非恶性细胞中。 在肝硬化中，体细胞 ARID1A 突变可促进细胞克隆扩增且对肝损伤有保护作用。这些相同的 ARID1A 失活突变亦见于肝癌组织，提示 ARID1A 失活突变在疾病进展中被正向选择。这种在表型正常或非肿瘤组织中的克隆扩增常与衰老、环境损伤或慢性炎症相关。 这引出一个关键问题：单一抑癌基因（如 ARID1A ）的缺失能否独立驱动健康细胞癌变？

慢性肝病患者和老年群体（尤其在中国）常摄入含马兜铃酸（AAs）的传统草药，该物质被国际癌症研究机构（IARC）列为 I 类人类致癌物，AA的主要衍生物（马兜铃酸I/AAI和II/AAII）在体内代谢活化后能够与 DNA 结合形成马兜铃内酰胺（AL）-DNA加合物。AA诱导的 DNA 突变以A:T→T:A 颠换为特征（COSMIC数据库，突变指纹SBS22a），可见于人类形态学正常的肝脏及其他组织，也存在于人类和小鼠肝癌中。基于此，我们推测马兜铃酸可能在 ARID1A 突变背景下快速诱导肝癌发生。

近日，上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广团队在Advanced Science杂志上发表题为Arid1aDeficiency DrivesAristolochic Acid-InducedLiver TumorigenesisthroughCtnnb1Mutation and Defective Nucleotide Excision Repair的文章，揭示SWI/SNF染色质重塑复合物成员Arid1a缺失促进马兜铃酸引起肝癌的机制。

1.马兜铃酸加速肝脏特异性缺失Arid1a小鼠诱发肝癌

利用肝脏特异性缺失 Arid1a 小鼠模型，在马兜铃酸的诱导下，肝脏特异性缺失 Arid1a 小鼠的肝/体比，肿瘤发生率和肿瘤数量显著增加，肿瘤发病时间提前。

2.马兜铃酸促进肝脏特异性缺失Arid1a小鼠基因突变

通过对肿瘤组织和癌旁正常组织全外显子测序发现，与单独缺失 Arid1a 小鼠相比，马兜铃酸诱导的肝脏特异性缺失 Arid1a 小鼠肿瘤中基因突变频率显著升高，并且具有马兜铃酸诱导的特征性突变指纹。其中，肿瘤“驱动突变”基因 Ctnnb1 的突变频率显著升高，对肿瘤和癌旁正常组织克隆进化分析表明，含有 Ctnnb1 突变的克隆存在扩增。 利用 β -catenin /CBP 抑制剂能够显著抑制 马兜铃酸诱导的肝脏特异性缺失 Arid1a 小鼠 的肿瘤发病率。单 细胞核 RNA-seq （sn RNA-seq ）发现马兜铃酸诱导的肝脏特异性缺失 Arid1a 小鼠组织中，肝内细胞构成及细胞间相互作用改变，与肿瘤增殖，炎症及纤维化相关的信号通路被激活。

3.Arid1a缺失调控核苷酸切除修复相关基因和马兜铃酸体内代谢活化基因

通过对 TCGA 和 ICGC 数据库中肝癌样本 RNA-seq 数据分析，发现 Arid1a 与多个核苷酸切除修复相关基因的m RNA 水平显著正相关。在小鼠肝脏内， Arid1a 缺失通过降低关键的核苷酸切除修复相关基因启动子区域染色质可及性调控其转录。同时， Arid1a 缺失通过提高马兜铃酸体内代谢活化基因 Nqo1 启动子区域组蛋白乙酰化及 Nrf2 的结合促进其表达，导致马兜铃酸在体内形成更多 DNA 加合物。由于 Arid1a 缺失同时导致核苷酸切除修复相关基因表达下降，从而导致基因突变的累积。

本研究证实马兜铃酸可在肝脏特异性缺失 Arid1a 小鼠中快速诱发肝癌，伴随特征性 Ctnnb1 突变及肝脏微环境改变。 Arid1a 缺失通过下调关键核苷酸切除修复基因和上调马兜铃酸体内生物活化关键酶Nqo1，导致DNA修复缺陷。这些发现系统阐释了外源致癌物马兜铃酸在 Arid1a 缺陷背景下加速肝癌发生的分子与细胞机制。我们建立了诱变剂促进肿瘤发生的统一性"双重打击"模型。其中 Ctnnb1 剪切位点突变的发现，以及 β -catenin /CBP 抑制剂展现的治疗有效性，为预防 ARID1A 缺陷且暴露于致癌物组织的恶性转化提供了机制见解与转化策略。

ARID1A缺失通过Ctnnb1突变和核苷酸切除修复异常加速马兜铃酸诱导的肝癌发生

本文的共同第一作者为上海交通大学系统生物医学研究院王兰副研究员，博士研究生白士浩，共同通讯作者为王兰副研究员和韩泽广教授。

原文链接:https://doi.org/10.1002/advs.202513981

制版人：十一

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