DEHP潜藏致癌密码：网络毒理学揭示其促进前列腺癌的分子机制

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塑料中的致癌推手：DEHP如何撬动SRC与MMP9，驱动前列腺癌？

近年来，工业化学品的广泛应用导致环境中出现了大量潜在有害污染物，其对人体健康的影响仍未完全明确。其中，邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）作为塑料工业中常用的增塑剂，因其潜在的致癌性及内分泌干扰作用而备受关注，尤其可能与多种肿瘤的发生相关。前列腺癌是威胁全球男性健康的主要恶性肿瘤之一，其发生和进展与激素调控密切相关。鉴于DEHP具有显著的内分泌干扰特性，能够影响体内激素平衡，本研究旨在探讨DEHP暴露对前列腺癌发生和发展的潜在作用机制。

近期发表在

International Journal of Surgery

研究方法

本研究采用网络毒理学与分子对接相结合的策略，系统分析DEHP在前列腺癌中的毒性作用及其分子机制。首先，通过ADMETlab 2.0和ProTox-II软件工具预测DEHP的毒性，结果显示其活性毒理学终点与致癌性相关。随后，利用PubChem平台获取DEHP的标准SMILES格式，并将其导入Swiss目标预测平台进行分析，以识别DEHP的潜在作用靶点。同时，从GeneCards数据库中收集与前列腺癌相关的基因，经过去重和文献验证后，最终确定前列腺癌相关靶点。通过将DEHP靶点与前列腺癌靶点进行交叉分析，得到88个共同基因。

为进一步探索这些基因的功能和相互作用，研究团队从STRING数据库中获取蛋白质相互作用信息，包括已知和预测的人类蛋白质相互作用数据，并使用Cytoscape 3.7.2软件构建蛋白质相互作用网络。通过该网络分析，识别出49个核心靶点，这些靶点在DEHP诱导的前列腺癌毒性中具有重要作用。此外，利用DAVID数据库对交叉基因进行Gene Ontology（GO）富集分析，揭示其生物学过程、分子功能和细胞组成。同时，使用R软件进行KEGG信号通路富集分析，以明确这些基因参与的主要信号通路。最后，研究采用分子对接方法验证DEHP与核心靶点之间的相互作用。从PubChem和PDB数据库中分别下载DEHP配体结构和目标蛋白（SRC、MMP9、MMP2、PTGS2、CCND1）的受体结构文件，使用AutoDock Vina软件进行对接模拟，评估结合亲和力，并以Vina得分作为评价指标。所有分析均基于公开数据库和标准化软件工具。

结果

该研究通过系统分析，成功识别出88个DEHP与前列腺癌交叉的靶点基因。这些基因在DEHP诱导的前列腺癌发生中可能发挥关键作用。蛋白质-蛋白质相互作用网络分析显示，这88个基因形成了一个复杂的相互作用网络，从中进一步筛选出49个核心靶点。在这些核心靶点中，SRC、MMP9、MMP2、PTGS2和CCND1基于其网络中的度值被确定为前五个最重要的靶点，表明它们在细胞过程和疾病机制中具有突出作用。

GO富集分析结果显示，这些靶点基因显著富集于多个生物学过程，包括细胞外基质组织、对激素的反应、焦点粘附、癌症通路以及G蛋白偶联受体下游信号等。这些富集项反映了DEHP可能通过干扰细胞结构、激素信号和细胞通讯等过程促进前列腺癌的发展。KEGG通路富集分析进一步支持了GO分析的结果，显示这些基因主要参与焦点粘附、癌症通路、神经活性配体-受体相互作用等重要信号通路。这些通路与肿瘤的发生、进展和转移密切相关，提示DEHP可能通过调控这些通路影响前列腺癌的分子进程。

分子对接分析是该研究的关键环节，旨在验证DEHP与核心靶点蛋白之间的直接相互作用。对接结果显示，DEHP与所有五个核心靶点蛋白（SRC、MMP9、MMP2、PTGS2和CCND1）均表现出强烈的结合亲和力，其Vina得分＜-8.0。这表明DEHP能够自发地与这些靶点蛋白结合，从而可能干扰其正常功能，进而参与前列腺癌的发生机制。具体而言，SRC作为非受体酪氨酸激酶，在细胞增殖和迁移中起关键作用；MMP9和MMP2是基质金属蛋白酶，参与细胞外基质降解和肿瘤侵袭；PTGS2（环氧合酶-2）与炎症和肿瘤发展相关；CCND1（细胞周期蛋白D1）调控细胞周期进程。这些靶点的异常激活或表达可能与DEHP的致癌效应直接相关。

图1 DEHP与前列腺癌靶点的网络分析

总结

本研究通过整合网络毒理学和分子对接策略，系统揭示了DEHP在前列腺癌发生中的潜在分子机制。DEHP作为一种常见塑化剂，广泛存在于食品包装、化妆品和医疗器械等日常产品中，其与前列腺癌的关联已在人群研究和动物模型中得到初步证实。本研究不仅识别出88个DEHP与前列腺癌交叉的靶点基因，还通过富集分析明确了这些基因在焦点粘附、癌症通路等关键信号通路中的富集，提示DEHP可能通过干扰细胞粘附、激素反应和细胞周期等过程促进前列腺癌的发展。

分子对接结果进一步证实，DEHP能够与SRC、MMP9、MMP2、PTGS2和CCND1等核心靶点蛋白高效结合，这为理解DEHP如何在前列腺癌中发挥其毒性作用提供了分子层面的证据。这些发现不仅深化了对DEHP内分泌干扰和致癌机制的认识，也为开发针对DEHP相关前列腺癌的预防和治疗策略提供了潜在靶点。例如，针对SRC或MMP家族的抑制剂可能成为未来药物研发的方向。

尽管本研究基于计算生物学方法提供了重要见解，但其结果仍需通过体外和体内实验进一步验证。此外，DEHP与其他环境因素的交互作用、个体暴露水平的差异以及表观遗传机制（如DNA甲基化）的影响，也是未来研究中需要深入探讨的方向。总体而言，本研究为理解DEHP在前列腺癌中的作用机制奠定了理论基础，并对公共健康和环境毒理学领域的风险评估与干预策略具有重要启示。

参考文献：

[1] Yin Z, Jin X, Mao C, et al. Analysis of toxicity and mechanisms of DEHP in prostate cancer with network toxicology and molecular docking strategy[J]. International Journal of Surgery, 2025, 111(1): 1454-1457.

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