Nature | Michael Diamond/种振路发现多个LDLR家族蛋白作为受体介导黄热病毒入侵宿主细胞

撰文丨雪月

黄热病毒（ Yellow fever virus,YFV）是正黄病毒属（ Orthoflavivirus ）的原型病毒，可在人类中引起发热、出血及肝功能衰竭，重症致死率高达约 50% 。尽管黄热疫苗 YFV-17D 自上世纪以来极大地降低了疾病负担，但因疫苗供应不足及免疫覆盖率不均，黄热病仍是威胁非洲与南美洲公共卫生的重要传染病。迄今，针对 YFV 及其他黄病毒尚无特异性抗病毒药物，其入侵宿主细胞的分子机制亦未被完全阐明。

2025年10月29日， 来自圣路易斯华盛顿大学的Michael S. Diamond团队在Nature上发表题为Multiple LDLR-family members act as entry receptors for yellow fever virus的文章。本研究发现黄热病毒可通过与低密度脂蛋白受体家族成员LRP1、LRP4和VLDLR结合进入宿主细胞，揭示了其多受体介导的入侵机制并为抗黄病毒治疗提供了新思路。本文的第一作者为该团队的Instructor种（ chong ）振路博士。

本研究通过一种基于 CRISPR-Cas9 的细胞膜蛋白基因组筛选，首次系统揭示了 低密度脂蛋白受体（ LDLR ）家族的多个成员可介导 YFV 的入侵 。研究者以 HAP1 细胞为模型，筛选出受体候选分子 LRP4 （ Low-density lipoprotein receptor-related protein 4 ）。进一步实验表明， LRP4 的缺失显著抑制 YFV 感染，而在非敏感细胞中过表达 LRP4 则明显增强病毒进入与复制。该作用不仅限于减毒的疫苗株 YFV-17D ，也适用于多个非洲与南美洲分离的致病毒株。

结构与功能分析发现， LRP4 的胞外区含有多个 LDLR 型 A 结构域（ LA repeats ），能够直接与 YFV 包膜蛋白 E 的第三结构域（ E-DIII ）结合。生物层干涉与表面等离子共振实验证实二者具有微摩尔级的结合亲和力；当 E-DIII 中若干带正电的氨基酸残基（如 K302 、 K325 、 R379 ）被突变时，病毒与 LRP4 的结合abolish，感染能力亦随之丧失。这一结果揭示了 YFV-E 蛋白与受体相互作用的精细分子基础。

研究者进一步制备了可溶性的 LRP4-Fc 融合蛋白，用作 “ 诱饵受体 ” 。在细胞培养体系中，该融合蛋白可剂量依赖性地中和 YFV 感染；在动物实验中，它显著降低了小鼠体内病毒载量。更小的结构片段，如含有 LA(2–3) 或 LA(6–7) 的 Fc 融合体，同样具备一定的中和活性，提示多重 LA 结构域的协同结合对于高亲和力识别至关重要。

值得注意的是，即使在 LRP4 缺失的细胞中仍可观察到残余感染，提示 YFV 可能利用其他相关受体。研究人员随后对整个LDLR家族蛋白进行二次筛选发现， LRP1 与 VLDLR 这两个成员也能介导病毒进入。它们与 YFV 的结合在体外得到验证，相应的 Fc 融合蛋白亦能有效抑制病毒感染。特别是 LRP1 在肝细胞中的高表达，与 YFV 的肝嗜性高度一致。

在体内实验中，作者使用干扰素（type I and type II）受体缺失（ AG129 ）小鼠和人肝细胞重建的（ h FRG ）小鼠模型验证了这些受体decoy的防护效果。给予 LRP4-Fc 、 LRP1-Fc 或 VLDLR-Fc 的动物显著提高的生存率。

综上所述，本研究系统揭示了黄热病毒通过与多种LDLR家族成员（LRP1、LRP4与VLDLR）的相互作用进入宿主细胞，并明确了E蛋白-受体结合的结构基础。研究不仅阐明了YFV的组织嗜性和入侵机制，也为设计基于受体诱饵的广谱抗黄病毒策略提供了理论依据。这一发现为未来针对登革病毒、寨卡病毒等同属黄病毒的受体研究与抗病毒药物开发开辟了新的方向。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09689-2

制版人： 十一

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