生育力下降别只怪卵子！Science｜卵巢里的神经、胶质细胞才是“隐形操控者”

35 岁后怀孕难” 几乎成了当代女性的生育焦虑标签——从 25 岁到 40 岁，女性每月成功受孕的几率会急剧下滑。几十年来，科学家们都默认 “卵子老了、坏了” 是罪魁祸首，但加州大学旧金山分校（UCSF）和陈・扎克伯格生物中心旧金山分校的新研究，却给这场 “生育困局” 提供了全新答案：卵巢衰老不只是卵子的 “独角戏”，周围的 “生态系统”，包括支持细胞、神经甚至结缔组织，都在悄悄影响卵子成熟，加速生育力衰退。

该研究的通讯作者、UCSF 妇产科与生殖科学系教授 Diana Laird 博士直言：“我们以前总把卵巢衰老简化成‘卵子数量少了、质量差了’，但这次研究清楚地看到，卵子周围的每一寸环境都在变——包裹卵子的颗粒细胞、调节生长的神经、维持结构的结缔组织，都会随年龄发生改变。” 而理解这些变化，不止关乎 “能不能生”，更关乎 “老得健不健康”：要知道，女性绝经或切除卵巢后，心血管疾病、骨质疏松等老年病风险会飙升，若能减缓卵巢衰老，或许能帮我们延缓这些疾病的到来。

为了摸清卵巢衰老的 “全貌”，研究团队先从 “可视化” 入手。他们开发了一种全新的三维（3D）成像技术：给完整的小鼠卵巢做 “整体免疫染色” 并透明化处理，不用像过去那样把卵巢切成薄片，就能清晰看到卵子的分布和状态。

结果发现，2-4 月龄的小鼠（对应人类 20 岁出头）卵巢里，卵子还能均匀分布；可到了 9-12 月龄（对应人类 35-45 岁，即医学上的 “高龄生育期”），不仅储备的原始卵泡（未成熟的 “卵子后备军”）在 6 月龄前缓慢减少、12 月龄时急剧下降，就连正在生长的卵泡，也从 4 月龄开始悄悄减少。更关键的是，这些 “高龄小鼠” 做体外受精（IVF）时，排卵数量会减少，卵子能发育成囊胚的概率也显著降低——这和 35 岁后女性的生育困境几乎一模一样。

当团队把这种 3D 技术用到人类卵巢上时，还发现了一个意外现象：人类的卵子并非均匀散布在卵巢里，而是像 “小社区” 一样，聚集在皮质区的 “卵泡口袋” 里，周围全是没有卵子的 “空白区”。而且年龄越大，这些 “口袋” 里的卵子密度越低，口袋本身的体积也越小。“这完全超出了我们的预期，”Laird 说，“我们原本以为卵子会像‘撒种子’一样分布，可‘口袋’的存在说明，就算在同一个卵巢里，环境不同，卵子的存活和成熟能力也会不一样。”

光看形态还不够，研究团队还联合陈・扎克伯格生物中心的 Norma Neff 团队（该中心基因组学平台主任），用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，分析了近 10 万个小鼠和人类卵巢细胞的基因活动！要知道，人类卵巢组织难获取，卵子又大又脆弱，研究人员只能手工小心翼翼地分离单个卵子，才避免了标准仪器对细胞的损伤。

这一分析不仅找到了卵巢里 11 种主要细胞类型（小鼠 11 种，人类 10 种，差异在于人类样本中未检测到黄体细胞，可能和月经周期或避孕药使用有关），还发现了两个 “隐藏玩家”：神经胶质细胞和交感神经。

神经胶质细胞大家更熟悉的是它在大脑里的作用——支持神经细胞工作，可没想到它在卵巢里也存在；而交感神经（就是我们 “战斗或逃跑” 时活跃的神经），在卵巢里形成了密集的网络，而且年龄越大，这个网络越密：小鼠 12 月龄时，卵巢里交感神经的轴突密度显著升高（p<0.0035），人类 “高龄生育期”（37-58 岁）卵巢也有同样趋势。为了验证神经的作用，研究人员做了个实验：通过基因手段切除小鼠的交感神经，结果发现小鼠卵巢里的原始卵泡变多了，可成熟的卵泡（尤其是能排卵的大卵泡）却变少了。这说明，交感神经其实在 “指挥” 卵子，即什么时候从 “后备军” 里出来开始生长。

除了神经和胶质细胞，卵巢里的 “支持团队” 也在随年龄变化。比如成纤维细胞（维持组织结构的细胞），在 50 多岁女性的卵巢里会早早引发炎症和瘢痕（也就是纤维化），这比肺、肝等器官出现类似问题要早得多；而帮助卵子成熟的颗粒细胞，也有不同亚型，其中一种叫 Ghr+ 的颗粒细胞，以前被认为是 “退化细胞”，这次却发现它是卵子成熟的 “过渡帮手”——在激素波动时会暂时消失，之后又出现，帮卵子完成成熟的 “关键转折”。

更让研究人员兴奋的是，人和小鼠卵巢衰老的 “套路” 很像：比如两者的卵子成熟过程中，早期基因活动差异很大，但越接近成熟，基因模式越相似；交感神经、成纤维细胞的年龄相关变化也高度重合。“以前我们总担心‘小鼠模型能不能代表人类’，毕竟人和小鼠的生育周期差太多，”Laird 说，“但这次发现的相似性，让我们有信心在小鼠身上测试干预方法，再把经验用到人类身上。”

目前，研究团队已经开始探索药物能否 “调节” 卵巢衰老，比如能不能通过保护交感神经、抑制成纤维细胞的炎症反应，来延缓卵巢衰老。如果成功，不仅能帮有生育需求的女性延长 “黄金期”，还可能减少绝经后心血管疾病、骨质疏松等问题。就像该研究共同第一作者、UCSF 博士后 Eliza Gaylord 博士说的：“大家总在找‘青春之泉’，或许它就藏在卵巢里——延缓卵巢衰老，可能就是让全身更健康衰老的钥匙。”

参考文献：

Eliza A. Gaylord et al, Comparative analysis of human and mouse ovaries across age, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adx0659.

撰文｜生物谷

编辑 | 阿拉斯加宝

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