上海
2型糖尿病（T2D）的核心病理是胰岛激素分泌失衡，尤其是胰岛β细胞胰岛素分泌不足，但长期以来，学界对不同胰岛细胞类型的功能异常机制始终缺乏共识。近日，一项发表于《Nature Communications》的研究，通过差异基因协调网络分析（dGCNA）这一创新方法，首次从单细胞水平解析了T2D患者胰岛β细胞与α细胞的特异性基因调控异常，为理解疾病机制及开发精准疗法提供了全新视角。
细胞类型聚类
研究背景：胰岛细胞的功能异质性与困境
dGCNA揭示β细胞中经典与非经典2型糖尿病通路相关基因的功能背景
T2D的发生与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能衰退密切相关，但胰岛是由α、β、γ等五种功能不同的内分泌细胞组成的微型器官。此前，全胰岛转录组研究发现T2D患者的差异表达基因，但因未区分细胞类型，结果往往矛盾；而单细胞RNA测序（scRNA-seq）虽能区分细胞类型，却因数据噪声大、缺乏有效分析工具，不同研究间重叠率极低。目前急需一种能捕捉细胞内基因协同变化的方法——不是看单个基因是否表达异常，而是看它们是否一起协调工作。这正是差异基因协调网络分析（dGCNA）的设计初衷：从单细胞数据中挖掘基因协调网络的改变，从而揭示细胞功能异常的本质。
研究方法：dGCNA——解码单细胞内的基因协同密码
dGCNA识别的基因及生物学过程标记物的蛋白水平验证
研究团队整合了两组高质量人类胰岛单细胞数据集（共8511个细胞），通过Conos算法聚类识别出11种胰岛细胞类型。在此基础上，他们开发了dGCNA：针对每个细胞类型，比较T2D与非T2D患者中基因对的协调性变化——即两个基因的表达趋势是否同时增强或减弱，从而构建差异协调基因网络（NDCGs）。简单来说，dGCNA不关注单个基因的有无，而是聚焦基因间的配合：如果某个网络中的基因原本协同促进胰岛素分泌，但在T2D中这种协同消失，就意味着该网络的功能失调。
核心发现与实验验证
dGCNA揭示α细胞中的非经典2型糖尿病差异协调基因网络
1. β细胞：11个网络揭示基础功能增强但调节紊乱
通过对T2D患者β细胞的dGCNA分析，研究团队识别出11个NDCGs，涵盖核糖体、胰岛素分泌、未折叠蛋白反应（UPR）等关键通路：
超协调网络（功能增强）：包括核糖体、胰岛素分泌、溶酶体三个网络。
去协调网络（功能紊乱）：占8个网络，涉及线粒体电子传递链、糖酵解、UPR、微丝组织等。
更关键的是，这些网络的改变不依赖于基因表达量的变化——即使单个基因mRNA水平未变，其与其他基因的协同关系已遭破坏。
2. α细胞：4个网络指向分泌与代谢异常
针对α细胞的分析同样发现4个NDCGs：分泌颗粒网络超协调（提示胰岛素颗粒降解异常）、糖酵解网络去协调（与T2D患者α细胞葡萄糖代谢减弱一致）、线粒体网络去协调（影响胰高血糖素分泌的葡萄糖感知）。值得注意的是，α细胞未出现UPR或微丝相关网络异常，凸显细胞类型特异性。
为验证dGCNA的预测能力，研究团队选取7个无已知功能的基因（如CEBPG、TMEM176A/B）进行敲低实验：
CEBPG：属于UPR网络，敲低后β细胞未折叠蛋白聚集增加，UPR通路（ATF6、XBP1s）激活受阻，但胰岛素mRNA表达反而升高——提示CEBPG通过调控UPR影响胰岛素生产。小鼠模型中，Cebpg敲除导致β细胞质量减少、胰岛素分泌异常。
TMEM176A/B：属于微丝网络，敲低后β细胞肌动蛋白密度增加，胰岛素分泌仅在cAMP增强时（如IBMX处理）升高——说明其通过调节肌动蛋白组织影响胰岛素颗粒释放。小鼠模型中，Tmem176a/b敲除导致β细胞肌动蛋白异常，葡萄糖耐量受损。
研究意义与未来展望
该研究的突破在于打破了全胰岛平均信号的局限，首次明确了T2D中β细胞与α细胞的独立功能异常：β细胞并非单纯功能衰竭，而是基础合成增强但调节紊乱；α细胞的糖酵解、分泌颗粒功能异常，可能导致胰高血糖素分泌不受控，加重高血糖。
此外，dGCNA的优势在于无需先验知识——不仅能验证已知通路（如线粒体功能障碍），还能发现非经典基因（如TMEM176A/B）的作用，为药物开发提供了全新靶点。目前，研究团队正进一步探索CEBPG与TMEM176A/B的小分子抑制剂，希望能通过调节这两个基因改善T2D患者的β细胞功能。同时，他们计划将该方法应用于更多单细胞数据集，验证其在不同人群中的普适性。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-65060-z
【关于投稿】
转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！
转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！
微信号：zhuanhuayixue
2025年12月09-12日 中国 • 上海
转化医学周
★ 热门内容 ★
01
02
03
04
05
06
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
