JCI丨季勇/于波团队揭示揭示S100a9乳酰化调控MIR后中性粒细胞迁移和心脏炎症

心肌缺血 再灌注 （ myocardial ischemia reperfusion ， MI/R ） 治疗虽能及时有效地恢复缺血心肌的血流，但由于再灌注损伤引发的心肌额外损害，患者死亡率依然很高。高中性粒细胞计数是缺血性心脏病的一个因果性危险因素。迅速减轻中性粒细胞负荷或可预防不良重塑并改善心脏结局。然而，目前仍缺乏能够有效靶向急性中性粒细胞募集的药物治疗方案。中性粒细胞在炎症时代谢向糖酵解倾斜，产生大量乳酸，进而可能驱动蛋白质乳酰化修饰。蛋白质乳酰化在心血管疾病中有重要作用，但其在 MI/R 后中性粒细胞中的具体分布和功能尚不明确。

近日，哈尔滨医科大学季勇/于波团队在Journal of Clinical Investigation杂志上发表题为S100a9lactylationtriggers neutrophil trafficking andcardiacinflammation inmyocardialischemia/reperfusioninjury的研究论文。研究鉴定出警报素蛋白S100a9的赖氨酸26位点（ S100a9K26 ）是MI/R后中性粒细胞乳酰化的主要修饰靶点，揭示了DLAT催化的S100a9乳酰化修饰如何作为转录共激活因子调控中性粒细胞迁移和心脏炎症，进而加重心肌缺血再灌注损伤，为PCI术后风险评估提供了新的预警标志物。

研究 人员首先通过蛋白组学联合乳酰化修饰组学鉴定出 中性粒细胞中 S100a9 在第 26 位赖氨酸发生 乳酰化 修饰（ S100a9K26la ） ， 并 发现在 MI/R 早期，中性粒细胞 S100a9K26la 显著升高。构建 S100a9K26R 点突变小鼠模拟去乳酰化修饰，证实 S100a9 乳酰化促进心脏炎症加重 MI/R 后心功能障碍。

机制上，乳酰化的 S100a9 通过中性粒细胞捕获网 (NETs) 分泌，和未乳酰化的 S100a9 类似，通过损害心肌细胞线粒体功能促进心肌细胞死亡。然而，更特异的作用是， 该修饰通过促进 S100a9 入核并作为共激活因子增强迁移相关基因 （如 Cxcr1 、 Rhoj 、 Itga2 ）的转录，从而驱动中性粒细胞向心脏的迁移与聚集。 研究进一步 通过 coIP -MS 鉴定出 DLAT 是 可能 催化 S100a9 乳酰化 的关键乳酸转移酶， 一系列体外乳酰化实验和细胞实验证实 DLAT 通过结合乳酰化辅酶 A 催化 S100a9 乳酰化。 DLAT 是丙酮酸脱氢酶复合物的成分，可催化生成乙酰辅酶 A ， α - 硫辛酸（ ALA ） 则是 DLAT 的经典底物。研究证实 ALA 可竞争性抑制 DLAT 的 乳酸转移酶活性，进而阻断 S100a9 乳酸化及其下游的迁移信号通路。在动物模型中， ALA 干预显著减轻心脏中性粒细胞浸润、心肌纤维化及细胞死亡，并改善心功能。

此外，临床数据显示， AMI 患者 PCI 术后 血浆中 S100a9K26la 水平与心肌损伤指标（ cTnI 、 CK-MB ）和心脏死亡风险显著正相关，提示其作为 PCI 术后心源性死亡的 预后生物标志物的潜力。

该研究首次系统阐释了 S100a9 乳酸化在中性粒细胞迁移与 MI/R 损伤中的核心机制，不仅为理解乳酸化修饰在心血管炎症中的作用提供了新视角，也揭示了靶向 DLAT/S100aK26la 信号轴作为 MI/R 治疗新策略的可行性。 ALA 作为一种已用于临床的糖尿病神经病变治疗药物，其在此过程中的抗炎作用尤为值得关注，未来或可推动其在急性心肌梗死治疗中的转化研究 。

哈尔滨医科大学季勇教授，哈尔滨医科大学附属第二医院于波教授、张毛毛教授为本论文的共同通讯作者，哈尔滨医科大学附属第二医院博士研究生王校琪、博士研究生闫相煜和博士研究生莽鸽为本文的并列第一作者。

原文链接：www.jci.org/articles/view/194664

制版人：十一

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