史上最严监管！一批中药注射剂该淘汰了

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长期以来，中药注射剂的安全性和疗效争议不断。随着最严监管到来，临床获益与风险评估将作为核心，一批中药注射剂要淘汰了。

撰文 | 文慧

要么证明安全有效，要么退出市场。

近日，国家药监局、国家卫生健康委、国家中医药局联合发布《关于进一步推进药品上市许可持有人加快开展中药注射剂上市后研究和评价工作的公告（征求意见稿）》（以下简称《公告》）。

其中明确提出，拟对2019年新修订药品管理法实施前已上市的中药注射剂，按照不同情形分类采取监管措施，推动实现“主动评价一批、责令评价一批、依法淘汰一批”。

截至目前，我国已批准上市的中药注射剂品种有130余种。但长期以来，围绕其安全性和有效性的争论不断，对中药注射剂的监管逐步收紧，再评价工作也历经多次讨论。

随着被业内称为“史上最严”监管的落地，可以预见的是，部分中药注射剂将被淘汰。

临床安全性、有效性是核心问题

中药注射剂备受争议的核心问题，在于其安全性和有效性。

《公告》对此提出了“进一步确证”的要求。通过上市后研究和评价工作，获得完整和充分的数据，提高质量可控性，围绕临床价值综合评价产品的获益/风险。

一位医药行业分析人士表示，《药品管理法》（2019年修订）实施后，并没有新增的中药注射剂上市。这意味着，当前所有已上市的中药注射剂品种均应纳入此项工作范围。

《公告》强调，持有人应当严格履行中药注射剂质量安全的主体责任，主动开展中药注射剂上市后研究和评价工作。

其中，“是否达到预期临床安全性和有效性”成为关键。

持有人应当以临床价值为导向，在开展中药注射剂上市后研究和评价前，充分评估其持有品种是否达到这一要求。对未达到预期的，持有人可主动向国家药监局提出注销药品批准文号的申请。

完成中药注射剂上市后研究和评价后，审评结果共有三种，包括获益大于风险、无法判定其获益/风险、风险大于获益，并与之对列出了后续监管措施。

对获益大于风险的品种，可基于研究结果相应修订药品说明书、药品质量标准等；

对无法判定其获益/风险的品种，应当明确其在规定时间内继续开展的研究内容；

对风险大于获益的品种，药品监督管理部门依法采取暂停生产销售、注销药品批准证明文件等措施。

中药注射剂的上市后研究和评价工作，将采用主动开展与责令开展相结合的方式，“主动开展一批、责令评价一批、依法淘汰一批”。

一系列监管措施被业界视为“史上最严”——药企必须通过研究和再评价来证明其产品既安全又有效，若不能达到临床价值获益大于风险的标准，就将被淘汰。

安全事件不断，再评价重启

中药注射剂上市后再评价并非新事。

2006年4月，第十届全国政协委员、全国名中医周超凡牵头20位代表委员提出《关于重视中药注射剂上市后再评价》的提案，打响了中药注射剂再评价的“第一枪”。

周超凡曾表示，“中药注射液化学成分复杂、制备工艺有待完善、质量标准不够合理、临床疗效缺乏严格观察、不良反应较多，很需要通过上市后再评价为今后的长远发展提供依据。”

同年6月1日，原国家食药监局发布通告，在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的各类注册申请，并将组织对该类药品进行再评价。

通告指出，国家药品不良反应监测中心的病例报告统计显示，使用鱼腥草注射液等7种注射剂后，引发了过敏性休克反应、全身过敏反应、胸闷心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，明确表明该类药品存在临床用药安全隐患。

不久后，原国家食药监总局在6月28日发布的《关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知（征求意见稿）》中提出，将开展安全性和有效性的再评价工作，对疗效不确切、存在不良反应隐患的中药注射剂予以淘汰。

中药注射剂再评价工作的全面正式启动，普遍认为始于2009年7月国家食药监总局发布的《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》等一系列文件。随后的2010年，《中药注射剂安全性再评价的生产工艺评价等7个技术指导原则》出台。

在此背景下，灯盏细辛注射液、疏血通注射液、参麦注射液、双黄连注射液、注射用血塞通、红花注射液、清开灵注射液、参芪扶正注射液等中药注射剂大品种完成了安全性评价工作。

也有部分品种逐渐淘汰。

2012年10月底，《关于拟淘汰部分中药注射剂品种征求意见的函》出台，筛选出了柴辛感冒注射液、穿山龙注射液等11个临床使用少、安全性及有效性数据不充分、现有标准难以保证产品质量均一性的中药注射剂品种名单并拟淘汰。

“但后续进展寥寥，此后，相关部门多次表态要推进中药注射剂的再评价工作，但这么多年来始终未能真正落地。”一位业内人士对“医学界”表示。

从2006年至今，中药注射剂再评价工作已有19年。有专家称以往“进展相对还是比较慢。”临床研究成本高周期长、企业投入和市场回报不匹配等问题被公认为是掣肘这项工作进展的主要原因之一。

中医不认，西医也不认

自20世纪40年代第一个中药注射剂问世至今，中药注射剂已有80多年历史。

进入21世纪，中药注射剂备受争议。除了曾发生致死事件、被禁用的鱼腥草注射液，双黄连注射液、生脉注射液、喜炎平注射液、炎琥宁注射液等，均曝出过安全性事件。

《国家药品不良反应监测年度报告（2024年）》数据显示，中药所致不良反应占12.1%，其中24.6%由注射剂引起，排名前五的分别是清开灵、双黄连、参麦、血塞通、喜炎平。

“相较于中药注射剂品种在所有药品中的占比，其不良反应的发生率相当高了。”一位临床医生对“医学界”说，中药注射液的成分复杂，又常与其他药物联合使用，容易发生药物间相互作用，导致不良反应。

实际上，中药注射剂处于一种“中医不认，西医也不认”的状态，它的原料来自中医，但注射给药途径完全是现代医学的方法，而现代西药的研发往往需要经过严格的临床试验以证明其安全性和有效性等。

然而，中药注射剂缺乏临床前试验数据。有专家表示，中药提取物在定向放大中药某种性效的同时，也定向放大了某种可能造成不良反应的偏性，从而提高了出现副作用的烈性程度和概率。

时至今日，中药注射剂致死的案例仍屡见报端。

今年5月，安徽阜阳一名54岁患者因头晕前往阜阳市中医院就诊，在输注刺五加注射液后，出现意识模糊等症状，两小时后经抢救无效死亡。据专家推测，该患者极大概率死于过敏性休克。

2023年2月发表于《临床合理用药》的一篇论文指出，刺五加注射液在临床中出现过多种不良反应，其中90%为过敏性休克。该文分析了截至2021年6月的58篇文献，共71例不良事件，其中有4例是过敏性休克导致死亡。

“多年前，我有时也会给患者开中药注射剂。当时恨不得把抢救车放在病人旁边，就怕过敏、出现休克。”上海冬雷脑科医院神经内科主诊专家薛战尤对“医学界”回忆。

临床存在不合理使用

中药注射剂的不良反应居高不下，还有一部分原因在于临床不合理应用。

南京鼓楼医院集团宿迁医院药学部团队曾对其医院240例不良反应/不良事件报告病例的中药注射剂用药合理性进行分析发现，涉及不合理用药的病例有32例（13.33%），用药不合理类型主要为无适应证用药、溶媒选择不适宜、用法用量不适宜、联合用药不适宜4个方面。

早前媒体报道，中药注射剂在基层的“滥用”现象尤为显著，许多人甚至将其视作日常保健的手段。薛战尤也表示，他曾听闻一些科室会给焦虑患者使用刺五加注射液，以期达到“镇静安神”的效果。

与此同时，中药注射剂的有效性也屡被质疑，多数中药注射剂的治疗获益仍不明确。

以刺五加注射液为例，其适应证包括短暂性脑缺血发作、脑血栓、冠心病、心绞痛合并神经衰弱等。但在《脑卒中中西医结合防治指南（2023版）》中，该指南针对18种临床情况下的卒中患者中医治疗给出了推荐意见，其中17条的证据等级被评为“低”，1条为“无证据”。

“我们要参考高级别指南、证据，找准原因给药，而不是单纯地使用所谓的‘活血药物’。”薛战尤表示。

多数的临床医生也反映，并不看好中药注射剂的未来发展，并且所属医院等级越高，对中药注射剂的满意度越低，68%的特大城市医生认为中药注射剂应限制使用或有待评价。这一结论来自“医学界”2019年推出的。

报告还显示，近半年未处方过中药注射剂的医生中，57%是因为担心不良反应；七成三级公立医院的医生对其常用的中药注射剂疗效不甚满意。

“对中药注射剂应该采取积极的态度，科学严谨地对待，帮助其健康发展；对其出现的问题，应该理智、客观地做全面分析，实事求是地研究原因，并采取有针对性的措施加以解决。”张伯礼院士曾在2020年撰文公开呼吁。

他还表示，市场上有近三分之一的中药注射剂工艺技术落后、安全疗效无保证，应该果断淘汰；有三分之一需要按照要求补课，并限期完成，“任凭好坏不分，鱼目混珠，甚至有劣币驱良币的现象，这些问题不能继续下去了”。

（封面图、首图与本文内容无关，图源锐景）

本文来源丨医学界 责任编辑丨蕾蕾

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