西湖大学首创的蛋白凝聚体递送系统，登上多篇Nature子刊，开启基因递送新纪元

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

原代免疫细胞因其高度生理相关性，成为免疫研究与细胞治疗开发的核心模型。然而，传统转染手段（例如病毒、电穿孔、脂质体）在这类细胞中普遍面临高毒性和低效率的难题。

近期，多项发表在Nature系列子刊（包括Nature Cell Biology、Nature Microbiology、Signal Transduction and Targeted Therapy和Nature Communications）的前沿研究，首次报道并验证了一种由西湖大学与西湖凝聚体团队联合开发的全球首创蛋白凝聚体基因递送平台——ProteanFect®。其可在多种原代免疫细胞中实现高效、低毒基因递送，支持包括基因敲除、敲降与过表达在内的多种基因调控模式，显著推动了关键信号通路解析与功能性免疫研究。

该平台基于工程化哺乳动物蛋白，模拟细胞天然凝聚体的形成机制，在温和条件下构建稳定的“核酸-蛋白”复合体，无需病毒、电击或脂质体参与，兼具卓越的生物相容性与广泛的细胞适配性，代表了新一代基因递送技术的发展方向。

顶刊案例分享

案例1：哈尔滨医科大学张学院士、郝大鹏教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院郑桐森教授等在Nature Cell Biology期刊发表新论文→ CD160⁺ CD8⁺ T 细胞在维持抗耗竭特性及逆转结直肠癌抗 PD-1 耐药中的作用。

核心挑战：通过转染siRNA 精准敲降原代CD160⁺ CD8⁺ T 细胞中的 p85α 或 p110δ 基因，解析 CD160 功能实现的内在机制。

图片来源于原文Extended Data Fig. 9r

关键发现：ProteanFect® 转染后，显著敲低了 sp85α 或 p110δ，进一步证实了 CD160 与 PI3K（p85α）的相互作用通过 AKT-NF-κB 信号通路促进 FcεR1γ 和 4-1BB 的表达，进而增强 CD8⁺ T 细胞的细胞毒作用，有效克服抗 PD-1 耐药性。

图片来源于原文Fig. 8j-l

案例2：同济大学戈宝学团队等在Nature Microbiology期刊发表新论文→ 揭秘结核分枝杆菌（Mtb）通过代谢物亚油酸操控 Treg 细胞功能、实现免疫逃逸的分子机制。

核心挑战：精准调控 Treg 细胞中钙离子转运体 ATP2a3 基因表达，以解析 Ca²⁺ 信号对 CTLA-4 向 Treg 细胞表面转运的影响。

图片来源于原文Extended Data Fig. 9e

关键发现：转染后在小鼠原代CD4+Treg细胞显著敲降Atp2a3 表达，并且观察到敲低 Atp2a3 会阻断亚油酸诱导的 MAM（线粒体-内质网连接膜）形成，抑制内质网到线粒体的 Ca²⁺ 转移，进而减少 CTLA-4 向 Treg 细胞表面转移，最终抑制巨噬细胞活性氧（ROS）产生，揭示了 Mtb 通过“Rv1272c-亚油酸-ATP2a3-CTLA4” 逃逸宿主免疫的新机制。

图片来源于原文Fig.6d-h, Extended Data Fig.10

案例3：四川大学华西医院张敦房/仝爱平团队联合美国国立卫生研究院陈万军团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表新论文→高果糖摄入通过调控 T 细胞代谢，促进 Th1 和 Th17 细胞分化，从而加剧炎症性肠病（IBD）的机制。

核心挑战：需在小鼠原代 CD4⁺ T细胞中实现 Gls 基因（谷氨酰胺酶编码基因）的高效敲除，验证谷氨酰胺代谢的作用。

关键发现：使用 ProteanFect® 将靶向 Gls 基因的 sgRNA 与 Cas9 mRNA 共转染至小鼠原代 CD4⁺ T 细胞，实现了 Gls 基因的高效敲除。实验结果显示，在谷氨酰胺酶缺陷的T细胞中，果糖诱导的 Th1 和 Th17 细胞生成受到显著抑制。进一步研究表明，高果糖通过上调谷氨酰胺代谢激活 mTORC1 信号通路，进而促进 Th1 和 Th17 细胞的分化，这一发现为理解高果糖摄入与 IBD 之间的联系提供了新的视角。

图片来源于原文Fig. 5h-k

案例4：中国科学院微生物研究所朱明昭团队在Nature Communications期刊发表新论文→揭示组蛋白变体 H2A.Z 通过建立“预激活”的染色质状态，表观遗传调控记忆 CD8⁺ T细胞应答反应。

核心挑战：在人CD8⁺ T 细胞中同时敲除表达H2A.Z的两个基因。

关键发现：使用 ProteanFect® 将靶向 H2A.Z.1 和 H2A.Z.2 基因的 sgRNA、Cas9 mRNA 和用于分选富集的 GFP mRNA 共转染至人原代 CD8⁺ T 细胞中，以实现 H2A.Z 的敲除。敲除 H2A.Z 后，CD8⁺ T 记忆细胞在再次受到刺激时，IFN-γ 的表达量显著降低。这一关键发现有力证实了 H2A.Z 在人 CD8⁺ T 记忆细胞的回忆性免疫应答过程中扮演着不可或缺的重要角色。

图片来源于原文Supplementary Fig. 6

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1、高适配性：可高效转染 siRNA、mRNA、CRISPR/Cas9 mRNA、RNP 等多种载体，适配人和鼠源 CD4⁺ T 细胞、Treg 细胞、CD8⁺ T 细胞等多种原代免疫细胞；

2、低细胞毒性：转染后细胞活性保持在 85% 以上，不影响 T 细胞分化、细胞毒性等核心功能；

3、高转染效率：原代 T 细胞转染效率可达 70% 以上，满足基因敲降、基因敲除、过表达等精准调控需求。

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https://doi.org/10.1038/s41556-025-01753-3

https://doi.org/10.1038/s41564-025-02140-2

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02359-9

https://doi.org/10.1038/s41467-025-62976-4