陆翠华团队揭示肠道益生菌Akkermansia muciniphila通过丙酸介导的抗氧化调控缓解肝纤维化

肝纤维化是多种慢性肝病（如病毒性、酒精性及代谢性肝病）的共同终末病理环节，其核心特征为肝星状细胞（HSCs）异常活化与细胞外基质（ECM）过度沉积。近年的研究发现肠道菌群失衡不仅是肝纤维化的伴随现象，更是通过“肠-肝轴”直接驱动纤维化进展的关键机制。当肠屏障受损时，微生物代谢产物如脂多糖（LPS）、二级胆汁酸等可跨屏障进入肝脏，激活TLR和TGF-β/IL-17A信号通路，从而加剧炎症与纤维化。肝硬化患者宏基因组分析进一步证实存在“促纤维化微生物特征”，即促炎性菌属（如韦荣球菌属（Veillonella）、链球菌属（Streptococcus））富集，而保护性共生菌群（如拟杆菌属（Bacteroides））减少。因此，重塑肠道微生态正成为阻断肝纤维化的新策略。

Akkermansia muciniphila（AKK）是一种定植于肠黏液层的关键益生菌，可改善免疫功能紊乱与代谢紊乱疾病，还能产生生物活性物质，被认为能改善肥胖、糖尿病及脂肪肝等代谢疾病。但AKK在阻断肝脏纤维化中作用及机制尚不明确。近日，南通大学附属医院的陆翠华团队在Life Metabolism发表题为Propionic acid secreted byAkkermansia muciniphilaalleviates hepatic fibrosis by antioxidant regulation across the gut−liver axis的研究论文。该研究发现肠道菌Akkermansia muciniphila可通过提升肠道丙酸产生与跨“肠-肝轴”转运，激活肝脏Keap1–Nrf2抗氧化通路，从而抑制TGF-β/SMAD介导的肝星状细胞活化，有效逆转肝纤维化。此外，AKK还增强了肠道紧密连接蛋白的表达，修复肠屏障完整性，维持了“肠-肝轴”的防护功能。

研究者通过分析肝纤维化小鼠粪便中的肠道菌群组成，发现CCl4处理组与AKK灌注组形成不同菌群聚类，且菌群结构差异显著。胃部灌注AKK能够提高纤维化小鼠肠道菌群的丰富度与多样性，并改变其菌群组成。与CCl4处理组相比，AKK处理组小鼠肠道内AKK丰度提升27倍，显著缓解CCl4导致的体重下降与肝脏肿大，降低血浆中天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）等肝特异性酶水平以改善肝损伤，并降低脂肪变性和炎症相关基因（如Timp-1、Col1α1和Tgfb-1）的表达。病理染色和Western blot结果进一步证实，AKK可减轻肝细胞损伤、减少细胞外基质（ECM）沉积，降低α-SMA等纤维化标志物表达，并抑制TGF-β/SMAD2/3通路激活。这说明AKK对CCl4诱导的肝纤维化有保护作用，且与其调节肠道菌群的能力相关。

AKK对维持肠道健康及肝脏疾病防治意义重大。研究显示，AKK预处理显著增加了小肠长度，逆转CCl4导致的肠屏障损伤。表现为缓解黏膜水肿与炎症浸润，维持黏膜上皮完整，增强紧密连接蛋白1（ZO-1）、claudin-1的表达及恢复绒毛高度与隐窝深度比值，降低肠道黏膜通透性并减轻屏障损伤。因此，研究者推测AKK或通过调节肠道菌群及其代谢物发挥作用。

代谢组学分析显示，CCl4处理、对照组与AKK处理组小鼠肝脏代谢物组成差异显著，驱动差异的代谢物与短链脂肪酸（SCFA）代谢等肝脏关键功能相关，AKK处理组中这些代谢物水平显著升高，且与CCl4诱导的肝纤维化组相比，共检测到20种显著差异代谢物，其中包括丙酸。此外，AKK处理显著提升小鼠肝脏、血浆及粪便中丙酸水平，并上调回肠和肝脏中丙酸转运体（SLC5A8、SLC16A3）的表达。

为明确AKK通过丙酸代谢抗肝纤维化的机制，宏基因组分析显示：补充AKK使CCl4诱导的肝纤维化小鼠肠道菌群Chao1指数升高，表明菌群丰度与基因表达显著改善，且AKK补充促进了肠道定植。同时丙酸代谢相关通路及关键水解酶基因（包括sctA、mcmB、mmdA）表达上调，优化丙酸代谢菌群组成与功能。进一步实验发现，抗生素（ABX）会削弱AKK对小鼠体重下降和肝脏肿大的缓解作用，部分抑制了AKK改善肝功能的效果，并促进肝纤维化中TGF-β/SMAD2/3通路激活。AKK可提升血浆和粪便丙酸水平及丙酸转运体（SLC5A8、SLC16A3）表达，而ABX干预虽升高粪便中的丙酸，却降低了血浆与肝脏的丙酸水平，并抑制丙酸转运蛋白表达，部分抵消AKK作用，印证AKK通过改善丙酸代谢缓解肝纤维化。

最后，研究确定了丙酸治疗浓度：400 mmol/L能显著缓解CCl4诱导的小鼠体重下降、肝脏肿大，改善ALT、AST等肝功能指标。病理分析和Western blot显示，丙酸可降低α-SMA、Col1α1等纤维化标志物表达，抑制TGF-β/SMAD2/3通路激活。同时，丙酸能提升肝纤维化小鼠肝脏中过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化标志物水平，上调CAT、SOD2及Nrf2蛋白表达，通过激活Keap1/Nrf2通路逆转CCl4诱导的氧化应激，有效缓解肝纤维化。体外实验表明，丙酸可降低TGF-β1诱导的LX2细胞中纤维化标志物（如α-SMA和Col1α1）表达，减少ROS生成，提升抗氧化指标，并通过GPR41受体依赖方式激活Keap1/Nrf2通路，进一步证实了丙酸可抑制 HSC 活化的作用。

总之该研究团队提出了揭示了AKK通过丙酸调控抗氧化与抗纤维化的新机制，即肠道AKK可提高丙酸生成与转运，激活Keap1/Nrf2抗氧化通路，抑制TGF-β/SMAD介导的HSC活化，从而减缓肝纤维化。该发现揭示了益生菌-代谢物-宿主信号互作在慢性肝病防治中的潜力，为开发基于AKK或短链脂肪酸的微生态干预慢性肝病策略提供了新思路。

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loaf036

制版人：十一

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