中国博后一作Nature论文：发现唐氏患儿先天性心脏病高发的致病基因

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

唐氏综合征（Down syndrome，DS），也叫做21 三体综合征，在每 700 例活产婴儿中约有 1 例，其发生率随母亲年龄增长而增加，是最常见的遗传性染色体非整倍体形式，患者多出来了一整条或部分 21 号染色体。

唐氏综合征患儿常伴有神经、肌肉骨骼和颅面发育异常，唐氏综合征患儿中约有 50% 会出现先天性心脏缺陷（CHD），房室管（AVC）缺损是唐氏综合征患儿中最常见的先天性心脏缺陷类型，其在唐氏综合征患儿中出现的概率，是普通人群的约 1000 倍。然而，具体是哪个基因或哪些基因的拷贝数增加导致了唐氏综合征患儿的这一出生缺陷，目前还不清楚，这也限制了开发针对性治疗方法的能力。

2025 年 10 月 22 日，Gladstone 研究所博士后Li Feiya作为共同第一作者，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Myocardial reprogramming by HMGN1 underlies heart defects in trisomy 21 的研究论文。

该研究发现，位于 21 号染色体上的HMGN1基因的拷贝数增加，介导了心肌细胞重编程，进而导致了唐氏综合征（21 三体综合征）患者的先天性心脏缺陷。

在这项最新研究中，研究团队通过使用人类多能干细胞（hPSC）和唐氏综合征小鼠模型,确定了位于 21 号染色体上的核小体结合表观遗传调控因子——HMGN1，是导致这些缺陷的关键因素。

单细胞转录组学表明，唐氏综合征使人类心外膜心肌细胞向心室心肌细胞状态转变。对在心脏发育过程中表达的 21 号染色体基因进行的 CRISPR 激活结合单细胞 RNA 测序（CROP-seq）显示，HMGN1 的表达上调会模拟这种转变，而在 21 三体细胞中删除一个

HMGN1

在唐氏综合征的小鼠模型中，通过降低

Hmgn1

这些发现表明，HMGN1 是唐氏综合征患者中房室管发育和心脏隔膜形成过程中的剂量敏感调控因子。

该研究提供了一个范例——利用同基因系统剖析非整倍体相关发病机制，以在复杂的遗传综合征中定位致病基因。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09593-9