上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
基于干细胞的神经组织工程和脊髓类器官，在脊髓损伤（Spinal Cord Injury，SCI）的修复方面展现出希望。然而，天然脊髓具有细胞异质性和典型的立体结构，这使得在类器官结构中重现其特征变得困难，因为这需要包含细胞组成、节段组织和背腹特征的组装。
2025 年 10 月 24 日，同济大学 生命科学与技术学院朱融融教授、同济大学附属同济医院程黎明教授团队合作（朱颜菁、黄蕊奇、于立群为论文共同第一作者 ），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Engineered thoracic spinal cord organoids for transplantation after spinal cord injury 的研究论文。
该研究成功构建了 具备胸段脊髓区域异质性和成熟神经回路结构的工程化胸段脊髓类器官（engineered thoracic spinal cord organoid，简称为 enTsOrg） ，移植的 enTsOrg 在因完全脊髓损伤而瘫痪的小鼠中重组了神经回路，并恢复了其后肢运动功能。
该研究为脊髓损伤修复提供了创新工具，同时揭示了中枢神经系统发育的复杂机制，还为设计用于神经损伤治疗的特定解剖区域的类器官开辟了潜在途径。
目前，类器官（Organoid）正在推动医学治疗策略的发展。它们不仅可用作疾病和发育研究的模型，还可作为多能干细胞或胚胎干细胞的替代品进行移植，并能嵌合到宿主体内实现治疗性功能重塑。利用干细胞技术获取的人体细胞进行治疗性干预的原则是，尽可能准确地将细胞匹配到损伤的解剖部位，以利于微环境的整合。
脊髓包含 20 多种神经元亚类，它们形成了组织良好的神经回路，能够感知环境并产生运动行为。脊髓损伤（SCI）后复杂的微环境以及空间上不同的细胞变化限制了类器官的治疗潜力。脊髓细胞发育和损伤反应的一个关键方面是形成并使多种神经元亚型具备功能，这对肢体功能恢复发挥着至关重要的作用。最近的研究揭示了这些神经元亚型的功能。鉴于细胞的相似性与特定的空间解剖位置有关，因此合理推测，通过针对区域异质性和神经元亚型的特异性来优化类器官以增强肢体功能，可能是最佳途径。
然而，目前构建脊髓类器官（sOrg）的方法，缺乏一个全面框架来重现胸段节段性区域异质性。在这项最新研究中，研究团队致力于高精度地模拟胸段神经元亚型的区域异质性，研究关键运动神经元的基因和蛋白质表达谱以及功能特性。
在这项最新研究中，研究团队利用成纤维细胞来源的诱导多能干细胞（iPSC）和层状双氢氧化物（LDH）基质在基底膜水凝胶（基质胶）中构建了工程化胸段脊髓类器官（enTsOrg），其生成的类器官移植物，可重现胸段异质性的多样化神经元分布，展现出明确的神经回路结构，并表现出与天然脊髓组织相似的电生理特性。
研究团队进一步将 enTsOrg 移植至胸段完全性脊髓损伤（SCI）的小鼠模型后，相较于非节段特异性的脊髓类器官（sOrg），小鼠的运动功能、神经元亚型多样性及运动神经元电生理传导性均显示出更显著的改善。
将 enTsOrg 移植到胸段脊髓损伤处可显著恢复运动和神经功能
人-鼠嵌合损伤区域及邻近部位的空间转录组分析表明，移植后的 enTsOrg 形成了更精细的功能神经元，这些神经元在空间排列上更倾向于呈现背侧和腹侧特征。此外，通过分析胸段运动神经元的发育进程，研究团队发现，移植后 enTsOrg 的运动神经元更为成熟，包含对瘫痪动物肌肉收缩与伸展功能至关重要的 α 和 γ 神经元。
层状双氢氧化物（LDH）通过激活 PTCH1 蛋白和调节视黄酸（RA）信号通路，促进区域特异性胸段脊髓类器官的形成。在移植至脊髓损伤（SCI）模型后，LDH 通过调控 PI3K/GSK3β 及 MFN2 的表达，协同增强神经元存活，促进运动神经元与中间神经元的分化和成熟。这些机制显著改善了移植后 enTsOrg 的功能整合，并恢复了后肢运动功能。
总的来说，该研究提出了一种有效方法，构建了工程化胸段脊髓类器官（enTsOrg），其在移植到完全脊髓损伤小鼠模型后，表现出高级别成熟度、功能化以及关键神经元亚型的组织化分布，包括具有胸段异质性的各种运动神经元和中间神经元亚型，这些对于恢复运动功能至关重要。更重要的，移植的 enTsOrg 在因完全脊髓损伤而瘫痪的小鼠中重组了神经回路，并恢复了其后肢运动功能。该研究为脊髓损伤修复提供了创新工具，同时揭示了中枢神经系统发育的复杂机制，还为设计用于神经损伤治疗的特定解剖区域的类器官开辟了潜在途径。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-025-01549-8
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