上海
【导读】尽管WWOX已被确立为一种肿瘤抑制因子，但将生殖系WWOX失功能变异与肿瘤发生直接联系的有力证据仍然稀缺。
近日，中国科学院合肥物质科学研究院王宏志/洪波&中国科学技术大学附属第一医院徐傲团队在《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Genetic and Functional Evidence Links Germline Biallelic Inactivating Variants in WWOX to Histological Mixed-Type Thyroid Cancer”，本研究中，体外和体内功能检测表明，WWOXP252A 和 WWOXP282A 两种突变体均完全丧失了肿瘤抑制活性，无法抑制肿瘤细胞的生长和侵袭。WWOXP252A 突变体通过 HSC70 分子伴侣介导的自噬在溶酶体中加速降解。此外，P252A 和 P282A 这两种变异体还损害了 WWOX 蛋白在 DNA 损伤修复中的关键作用。一种与核苷酸切除修复相关的蛋白质 POLE4 被发现与 WWOX 相互作用，但不与 WWOXP282A 突变体相互作用。最后，发现甲状腺癌中 WWOX 表达水平低与上皮间质转化和侵袭性表型有关。这些发现首次提供了遗传和功能方面的证据，表明胚系 WWOX 功能缺失变异体通过扰乱多种肿瘤抑制机制驱动癌症的发生发展。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507602
研究背景
01
编码 WWOX的基因跨越 16 号染色体区域 16q23.1 - 16q23.2，跨越 110 万个碱基对，是人类基因组中最大的基因之一。WWOX 基因与多种癌症类型的发病机制有关，在膀胱癌、结肠癌、食管癌、卵巢癌、胃癌和子宫癌等多种恶性肿瘤中反复出现缺失。携带 WWOX 基因纯合或杂合缺失的小鼠会出现自发性肿瘤形成，发展出类似于人类骨肉瘤、肺癌和乳腺癌的恶性肿瘤。这些研究证明 WWOX 具有肿瘤抑制基因的功能。像 BRCA1、BRCA2 和 TP53 这样的经典肿瘤抑制基因的一个显著特征是它们容易获得破坏其肿瘤抑制活性的功能缺失点突变。然而，迄今为止，与 WWOX 基因肿瘤抑制活性丧失相关的点突变很少被发现。因此，在当前的肿瘤发生学范式中，这种与癌症相关的功能丧失变异报告的匮乏使 WWOX 被视为一种非典型的肿瘤抑制基因。
WWOX 蛋白低表达与甲状腺癌的上皮间质转化及侵袭性表型相关
02
为探究 WWOX 功能受损是否促进癌症进展，研究人员首先利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库分析了 60 种癌症类型中 WWOX 的表达情况。结果表明，WWOX mRNA 在包括甲状腺癌、膀胱癌、肺癌、子宫内膜癌、肾癌、乳腺癌和前列腺癌在内的 9 种癌症类型中表达显著降低。在甲状腺癌中，晚期肿瘤的 WWOX 表达显著降低。在甲状腺癌中，WWOX 表达与上皮标志物 E-钙黏蛋白的表达呈正相关，而与间质标志物纤连蛋白的表达呈负相关。研究人员还使用收集的甲状腺癌临床标本检测了 WWOX 蛋白的表达情况。免疫组化染色显示，肿瘤组织中 WWOX 蛋白的表达显著低于相邻的正常组织。在晚期甲状腺肿瘤（T3/T4）中，WWOX 蛋白的表达显著降低。
蛋白质印迹法表明，通过 siRNA 敲低 WWOX 可诱导上皮 - 间质转化，表现为间质标志物表达增加，上皮标志物表达降低。研究人员进一步验证了 WWOX 表达下调增强了 CAL-62 细胞的集落形成和侵袭能力。
总之，这些数据表明 WWOX 蛋白表达减少会促进甲状腺癌的上皮 - 间质转化和侵袭性表型。此外，本研究结果表明，甲状腺混合瘤可能源于 DNA 修复机制缺陷，从而引发甲状腺乳头状癌；而上皮 - 间质转化可能促进甲状腺乳头状癌去分化为侵袭性未分化甲状腺癌。
WWOX 蛋白低表达与甲状腺癌的上皮间质转化及侵袭性表型相关
结论
03
研究人员首次提供了功能证据，表明这两种变异完全消除了 WWOX 的肿瘤抑制活性。从机制上讲，WWOX P252A 突变体通过溶酶体中的分子伴侣介导的自噬加速降解，直接将蛋白质的不稳定性与功能丧失联系起来。此外，这两种 WWOX 突变体均表现出 DNA 损伤修复能力缺陷，从而可能通过基因组不稳定性使携带者易患癌症。最后，WWOX 缺乏促进上皮间质转化（EMT），从而诱导恶性转化。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507602
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