默沙东PD-1+ADC杀疯了

文 | 氨基观察

刚刚结束的ESMO大会上，默沙东的K药+ADC再度刷新治疗记录：

在一项针对不适合或拒绝顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的研究中，K药联合Nectin-4 ADC药物Padcev在新辅助、辅助治疗阶段均展现出显著临床获益：联合组较单纯手术组疾病复发、进展或死亡风险降低约60%，病理完全缓解率（pCR）高达57.1%（vs 8.6%）。

至此，从晚期一线到围手术期，K药+Padcev在尿路上皮癌的多个治疗阶段均取得突破性成果。这一组合的成功，正在重塑该领域的治疗标准，也标志着IO+ADC已从概念完全进入临床主流。

这背后，是K药专利期临近之际，默沙东凭借IO+ADC布局以及临床推进能力再度抢占高地。

而这场由默沙东引领的IO+ADC热潮，正迅速扩散至全行业：BMS、辉瑞、BioNTech加速临床，荣昌生物、康方生物的国产方案也相继登场；这场热潮也正推动行业从验证基础联用价值，迈向更复杂、更前沿的组合策略探索。

一场关于未来肿瘤治疗版图的新军备竞赛，开始了。

临床数据炸场

在今年的ESMO大会上，K药+Padcev的最新结果无疑是膀胱癌领域的焦点。

针对不适合或拒绝顺铂治疗的MIBC患者，这一组合在新辅助+辅助阶段展现出颠覆性疗效：pCR高达57.1%，而对照组不足10%，此外事件无进展生存（EFS）显著改善，安全性良好，可耐受性强。

这组数据，几乎重新定义了膀胱癌围手术期治疗的上限。

长期以来，GC（吉西他滨+顺铂）和MVAC（甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂）一直是被验证有效的术前方案，但即便在最优人群中，pCR也难以超过30%，生存改善有限。此外，多达一半的患者不适合或拒绝接受顺铂治疗，临床上极为缺乏有效替代方案。

事实上，K药单药早已在新辅助领域展现潜力。PURE-01研究显示，在可切除的MIBC患者中，术前接受K药治疗后，pCR可达42%。这项研究首次证明免疫治疗在围手术期的可行性。

但这一方案并未获批，原因在于PURE-01为早期单臂研究，缺乏化疗或其他免疫联合方案的对照，证据强度不够。此外，虽然pCR达42%，但没有明显超越顺铂治疗方案。

类似的困境同样存在于其他PD-(L)1疗法。CheckMate-274研究中，O药虽在术后辅助阶段显著改善DFS，但新辅助单药数据并不突出，而Durvalumab联合化疗在可切除MIBC患者中pCR仅约37%，EFS改善同样有限。

在这种背景下，默沙东率先探索IO+ADC协同路径。在SURE-02研究中，TROP2 ADC戈沙妥珠单抗联合K药用于保留膀胱治疗，临床完全缓解率（cCR）达44.4%，为联合疗法在新辅助阶段打开了新的可能。

而K药+Padcev组合的KEYNOTE-905结果，将疗效推向新高。pCR高达57.1%,EFS在12个月、24个月时分别达77.8%与74.7%，显著优于化疗对照组的55.1%与39.4%。

更重要的是，该方案在安全性上表现出良好耐受性，没有出现严重毒性问题。目前，K药+Padcev已获得FDA优先审评资格，若顺利获批，将成为首个针对顺铂不适用MIBC人群的全新标准方案。

这样的结果既是意外之喜，也在情理之中。毕竟默沙东早已深度押注K药+Padcev组合，并通过循序递进的临床布局不断验证疗效与安全性。

不过，专家们也指出，围手术期方案仍有关键科学问题尚待解答。纪念斯隆—凯特琳癌症中心Rosenberg教授提醒，约有三分之一患者未能进入辅助治疗阶段，原因值得深入研究。如何在术前与术后治疗之间找到最佳强度平衡，以及复发后的后续治疗路径，也仍是实践中的关键挑战。

尤其对于已达到pCR的患者，是否仍需继续接受K药+Padcev辅助治疗，目前仍缺乏确凿证据，以及K药治疗引起的不良反应也值得关注。

对此，默沙东全球临床开发负责人Green博士在ESMO大会上补充道：“与乳腺癌或肺癌不同，pCR在膀胱癌中尚未被确立为生物学替代终点。因此，治疗强度与疗程优化仍需更多随访数据支持。”而另一项针对相似人群的3期研究EV-304正在进行中，旨在进一步验证该策略对患者长期生存的获益。

从早期探索性研究EV-103，到确立一线标准的关键性研究EV-302，再到围手术期阶段的EV-303与EV-304，K药+Padcev已逐步构建起覆盖膀胱癌全病程的完整临床研究体系。可以说，这一组合已经创造了历史。

值得期待的是，这对“黄金搭档”正加速走出膀胱癌领域。

由于Padcev靶向的Nectin-4在乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等多种肿瘤中均有高表达，目前该组合已在这些癌种中启动多项2期临床研究，早期数据显示出令人鼓舞的疗效信号。未来K药+Padcev的潜在人群，或许会远超预期。

IO+ADC领头羊

在PD-1+ADC这个赛道上，默沙东绝对是领头羊。

基于Padcev的早期数据，默沙东就看中了Padcev对顺铂的可替代性，主动提出联系FDA寻求临床批准并探讨试验设计的可及性，积极参与开发，最终让这一联合方案落地。

K药+Padcev的表现，更是让默沙东更坚定了该策略。时至今日，再看默沙东对K药联用的临床布局，更像是一张大网，多个靶点、多款ADC药物都被圈至其中。

如上图所示，默沙东几乎囊括了当前所有主流ADC。当然默沙东也不是盲目出手，推进的药物都已上市或已通过中后期验证。

其中与科伦博泰多笔交易合同总额已高达118亿美元，今年10月默沙东注册了芦康沙妥珠单抗（MK-2870）联合K药一线维持治疗晚期宫颈癌的3期临床试验。这也是默沙东围绕芦康沙妥珠单抗的第15项全球3期临床试验。

默沙东如此大力押注K药联用的背后，原因颇为现实。

一方面，K药专利到期临近，其必须提前寻找新的增长曲线。面对PD-1赛道的激烈竞争，单药模式已难再维持领先，而通过与ADC联合，不仅能延长K药生命周期，更有望构建新的平台化生态。默沙东此前在ASCO上也明确表示，将重点布局K药+ADC组合，以应对专利到期带来的市场压力。

另一方面，从机制上看，两者具有天然互补性。PD-1抑制剂主要激活免疫反应，但并非所有患者都敏感；而ADC可直接杀伤肿瘤细胞，同时释放抗原，进一步增强免疫应答。两者结合既能提高疗效，也能扩大免疫治疗的受益人群。

当然，只有目标还不够，执行力也必须到位。从今年默沙东在ESMO大会上公布的药物组合试验的临床关键数据蓝，几乎全是以K药为基础进行的。

这也是大药企的优势，不仅在于研发，更在于资源整合能力。目前默沙东拥有业内最大的免疫肿瘤临床研究项目。这种广泛布局、精准合作的能力，让其在这一领域的竞争力，不断增强。

不止MSD

看到PD-1+ADC巨大潜力的，不止默沙东一家。如今，几乎所有手握PD-(L)1管线的跨国药企，都在积极寻找PD-1+ADC的联用突破口。

BMS是最早跟进的对手。作为K药的老对手，O药已与Seagen合作推进O药+Adcetris（CD30 ADC）组合，用于淋巴瘤及实体瘤扩展。此外，BMS还引入了HER3/EGFR双靶ADC，希望在联合免疫治疗上开辟新适应症。

来自中国的企业同样快速跟进。荣昌生物在本次ESMO大会公布的3期研究中：维迪西妥单抗（RC48）+特瑞普利单抗一线治疗尿路上皮癌数据极具冲击力。中位PFS达13.1个月、OS达31.5个月，优于Padcev+K药的EV-302结果（PFS 12.5个月，OS 31.5个月）。

而随着PD-1+ADC的疗效被反复验证后，新的趋势也开始显现，越来越多药企正将目光投向PD-1 PLUS。

如荣昌生物正推进CLDN18.2 ADC（RC118）联合PD-1/VEGF双抗（RC148）的研究，用于CLDN18.2阳性的胃食管癌患者，初步数据显示出可观的缓解率与PFS改善趋势。

而BioNTech则是目前双抗PD-1+ADC临床进展最快的公司。其PD-L1/VEGF双抗BNT327正与TROP2 ADC（BNT325）联合进入多项临床研究，另有针对B7-H3、HER2、HER3 ADC的多靶并行布局，逐步构建IO 2.0+ADC矩阵。

辉瑞同样在强化这一方向。继5月收购三生制药PD-1/VEGF双抗SSGJ-707后，其肿瘤中心主任在9月公开表示，将尝试把PD-1/VEGF双抗与ADC联用。

近日，武田与信达生物达成高达114亿美元的合作，囊括1款双抗IO产品与2款ADC，显然也意在复刻K药+Padcev的成功剧本。

国内企业中，康方生物的IO+ADC战略日前也正式落地。8月份，其PD-1药物依沃西单抗（AK104）联合宜联生物B7-H3 ADC（YL201）治疗实体瘤的临床获批。与此同时，其PD-1/VEGF双抗AK112已与辉瑞达成联合ADC的全球临床合作，计划启动多项实体瘤试验；

三生制药的SSGJ-707也在积极合作，开展与EGFR/HER3双抗ADC（BL-B01D1）联合应用。

除了PD-1/VEGF、PD-1/IL-2等代表IO 2.0的应用，另一条以双靶点ADC为基础的联合策略也在快速跟进。

这意味着，ADC+IO已经成了公认的第二增长曲线，联用2.0的新竞速也早已开始了。谁能在这场围绕机制理解、适应症布局、临床转化效率的新一轮竞逐中率先突围，将深刻影响未来肿瘤治疗的版图。