上海药物所×临港实验室合作发表Cell论文：基于结构发现新型抗抑郁小分子

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

去甲肾上腺素转运体（NET）在突触神经传递中发挥着关键作用，并与重度抑郁症和注意力缺陷/多动障碍（ADHD）有关，然而，我们对其别构、构象选择性调控机制的理解仍然有限，而 这对于开发靶向治疗药物至关重要。

2025 年 10 月 24 日，临港实验室蒋轶研究员团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强研究员、杨德华研究员团队及临港实验室王震研究员团队（张衡、章天炜、王鼎言、代安涛、毛建航伟论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Unveiling conformation-selectivity regulation of the norepinephrine transporter 的研究论文。

该研究鉴定了去甲肾上腺素转运体（Norepinephrine Transporter，NET）内向开放构象特异性变构位点，提出了靶向该构象的抑制剂识别新机制——“瓣膜模型”。

基于该模型，研究团队采用“干–湿”结合的研究策略，发现了具有体内外抗抑郁活性的小分子——F3288-0031，并通过结构药理学手段阐明了其结合模式。该成果为理解 NET 及其他单胺类转运体的配体调控机制奠定了重要的结构基础，也为开发靶向单胺转运体的抗抑郁等神经精神疾病药物提供了新思路。

在这项最新研究中，研究团队通过冷冻电镜分别解析了人源 NET 与抗抑郁药物左米那普仑（levomilnacipran）、维拉佐酮（vilazodone）以及与多巴胺转运体双重再摄取抑制剂伐诺司林（vanoxerine）的复合物结构，分辨率达 2.44–2.52 Å。结果显示，三种复合物中 NET 均呈现内向开放构象，进而确定了一个此前未被定义的变构位点，该位点能够实现构象选择性调控。

基于上述发现，研究团队提出了 NET 抑制剂识别的“瓣膜模型”——NET 内向开放空腔中的两个关键苯丙氨酸残基 F72 和 F329 如同“心脏瓣膜”，将内向开放空腔分隔为内室与外室两个非对称区域，从而决定了 NET 与不同抑制剂的结合特异性。这些发现为理性药物设计提供了新的理论框架。

基于上述结构洞察，研究团队对包含超过 52 万种小分子的化合物库进行了针对 NET 内向开放构象的虚拟筛选，确定了一组具有强效 NET 抑制活性的小分子抑制剂，其中化合物F3288-0031在体外和体内实验中表现出 NET 抑制活性和抗抑郁样效果。

此外，研究团队对这种构象选择性位点上抑制剂占据情况的结构鉴定，为有针对性的治疗干预确立了一个机制框架。

该研究的核心发现：

• 确定了与三种抑制剂结合的内向开放 NET 的冷冻电镜结构；

• 发现并表征了内向开放 NET 的特异性变构位点；

• 虚拟筛选发现构象选择性抗抑郁抑制剂；

• 抑制剂结合符合一种“瓣膜模型”，该模型可指导药物设计。

总的来说，这些发现推进了我们对去甲肾上腺素转运体（NET）别构调节的理解，为开发靶向 NET 内向开放构象的下一代抗抑郁药物以治疗神经精神疾病提供了结构指导框架。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01131-6