上海
在肿瘤发生过程中， 3D 染色质构象的改变常导致启动子与远端增强子的调控失衡，而电离辐射作为明确的肺癌诱因，其如何重塑基因调控网络、驱动细胞恶性转化的机制长期未明。
近日，来自中国人民解放军总医院第五医学中心、军事医学研究院等单位的研究团队，在 Nature Communications 发表 最新 研究 ：
TP63 mediates the generation of
tumourspecific
chromatin loops that underlie MYC
activation in radiation-induced
tumorigenesis。 通过多组学技术解析辐射诱导肺癌的染色质动态变化，揭示TP63作为先锋因子，通过构建肿瘤特异性染色质环激活MYC癌基因的全新分子机制，为辐射相关肺癌的靶向治疗提供了关键靶点。
电离辐射是国际公认的肺癌明确诱因，在职业辐射暴露人群 、临床放疗后患者 等群体中，肺癌发病风险显著升高。然而，辐射如何通过重塑细胞内基因调控网络、推动正常细胞向恶性肿瘤细胞转化，长期以来是全球肿瘤领域亟待突破的核心科学问题。
该研究以人支气管上皮细胞（ BEP2D ）及其 α 粒子辐射诱导的恶性转化细胞系（ BERP35T1 、 BERP35T4 ）为模型，整合 Hi-C 、 ATAC-seq 与 RNA-seq 技术，系统绘制了辐射致癌过程中的 3D 染色质结构图谱。研究发现，细胞恶性转化伴随显著的染色质 “ 活化重编程 ” ：不仅大量染色质区域从沉默的 B 区室切换至活跃的 A 区室，拓扑关联结构域（ TAD ）数量明显增加，还出现了一批介导远端染色质互作的新生 ATAC-seq 峰 —— 这些 “ 开放染色质位点 ” 正是构建肿瘤特异性调控网络的核心支点。
为挖掘驱动这一过程的关键调控因子，研究团队对 746 个转录因子（ TF ）的结合位点进行预测与验证，最终锁定肿瘤蛋白 63 （ TP63 ）。在辐射诱导的肿瘤细胞中， TP63 不仅自身表达显著上调，更能特异性结合新生的开放染色质位点，像 “ 锚点 ” 一样介导肿瘤特异性 TAD 边界形成，并牵引多个远端染色质区域形成调控环。尤为关键的是，研究人员在 MYC 癌基因上游约 340 kb 处，发现一个由 TP63 介导的新生 TAD 边界：该边界通过构建肿瘤特异性染色质环，直接将远端增强子与 MYC 启动子连接，最终导致 MYC 在肿瘤细胞中异常激活 — — 这一发现为辐射诱导肺癌中 MYC 高表达的机制提供了全新解释。
为验证 TP63 的功能，研究团队构建了 TP63 过表达的 BEP2D 细胞系，结合 CUT&Tag 、 Micro-C 等技术进一步证实： TP63 过表达可模拟辐射诱导的染色质重编程，不仅能诱导新生开放染色质位点与 CTCF 结合位点的形成，还能通过提高 cohesin 蛋白水平强化染色质互作，最终激活包括 MYC 在内的一批促癌基因。更重要的是， TP63 过表达细胞的转录组特征与恶性转化细胞高度相似，且其调控的基因显著富集于细胞增殖、抗凋亡等肿瘤相关通路，直接证明 TP63 在辐射致癌中的 “ 驱动 ” 作用。
这项研究的意义不仅在于揭示了TP63在辐射诱导肺癌中的全新功能——作为“先锋因子”重塑3D基因组结构并激活MYC，更通过多组学整合分析，为理解电离辐射如何通过改变染色质构象驱动肿瘤发生提供了清晰的分子路径。考虑到 TP63 在肺鳞癌中的特异性激活，该研究成果或将为肺鳞癌，尤其是辐射相关肺鳞癌的精准治疗提供新的靶点与理论依据。
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部 胡毅 主任、军事科学院军事医学研究院的 陈肖华 研究员 和 陈河兵 副研究员 为 本文共同通讯作者。解放军总医院第五医学中心的 刘巧维 博士后、军事科学院军事医学研究院的 江帅 博士和 许翔 博士为本文的共同第一作者。军事医学研究院周平坤 研究员 、伯晓晨 研究员 对研究提供了重要支持。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-63754-y
制版人： 十一
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