上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
WDR5是 SET1/MLL 复合体的一个重要组成部分，该复合体通过组蛋白 H3K4 甲基化来调控基因表达。WDR5 在维持致癌转录程序方面发挥着关键作用，尤其是在 MLL1 易位白血病中，这使其成为很有前景的治疗靶点。
WDR5 与 MLL1 及其他转录调控因子之间特征明确的相互作用为开发旨在破坏这些蛋白-蛋白相互作用（PPI）的癌症治疗药物提供了机会。然而，由于 WDR5 的结合界面复杂，设计有效的抑制剂仍具挑战性。
2025 年 10 月 23 日，华中师范大学生命科学学院闵金荣教授团队在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上发表了题为：Therapeutic targeting of WDR5-MLL1 by EMBOW-derived peptides suppresses leukemia progression 的研究论文。
该研究开发了WDR5 内源性微蛋白结合剂（EMBOW） 来源的多肽抑制剂，通过特异性靶向 WDR5-MLL1 抑制白血病进展，且具有低毒性，该研究为利用多肽类药物靶向 WDR5-MLL1 蛋白质相互作用提供了结构框架，也为白血病的表观遗传治疗开发开辟了新途径。
在这项最新研究中，研究团队利用一种微蛋白——WDR5 内源性微蛋白结合剂（endogenous microprotein binder of WDR5，简称为EMBOW），开发出了特异性靶向 WDR5 的多肽抑制剂。
通过结构分析表明，EMBOW主要与 WDR5 的 WIN 位点结合，涉及 EMBOW N 端的一个此前未被表征的结合基序（MRTEPR）。研究团队对 EMBOW 来源的多肽进行了结构优化，其中多肽 Ac7 对 WDR5 表现出纳摩尔级的高亲和力（
Kd = 9.17 ± 4.01 nM）。Ac7 能够抑制白血病细胞的生长，并在异种移植白血病小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤效果，且毒性低。
该研究的核心突破：
阐明了 EMBOW 与 MLL1 竞争结合 WDR5 的结构基础；
展示了 EMBOW 抑制 MLL1 复合物活性及白血病增殖；
确定了 EMBOW 来源多肽 Ac7 以纳摩尔级亲和力与 WDR5 结合；
证明了 Ac7 在体外和体内均具有显著的抗白血病作用。
这项研究为利用多肽类药物靶向 WDR5-MLL1 蛋白质相互作用提供了结构框架，为白血病的表观遗传治疗开发开辟了新途径。这项研究突显了多肽模拟物有效干扰表观遗传调控因子相互作用的潜力，并强调了源自微蛋白的抑制剂作为抗癌疗法的前景。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(25)00307-1
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