为什么过度节食会导致情绪低落和认知僵化？Nicolas Ramoz团队揭示BDNF表达调控机制

神经性厌食症（AN）是一种高致死率的进食障碍，特征是主动节食和过度运动，导致严重消瘦及代谢、激素紊乱。它不仅是心理问题，更是一种代谢-精神双重疾病。患者常伴有焦虑、抑郁、体像扭曲和认知僵化，多发于年轻女性（占90%），患病率约1%。目前无根治方法，复发率高（9–52%）且死亡率居精神疾病之首，亟需改善治疗。

基于此，2025年10月17日，巴黎西岱大学Nicolas Ramoz研究团队在Translational Psychiatry杂志发表了“Unraveling the brain expression of BDNF in a mouse model of anorexia nervosa”，解析了神经性厌食症小鼠模型中BDNF的脑内表达。

脑源性神经营养因子（BDNF）在认知功能和代谢调节中发挥关键作用，且BDNF基因的突变已被证实与AN相关。本研究探讨了食物限制、逐步再喂养和短期再喂养对模拟AN小鼠模型中与奖赏及认知功能相关关键脑区：背侧纹状体（DS）、伏隔核（NAc）、腹侧被盖区（VTA）和前额叶皮层（PFC）中BDNF及其受体TrkB（Ntrk2）表达的影响。研究发现，食物限制导致认知灵活性下降和DS、PFC中BDNF表达降低，再喂养可不同程度恢复。TrkB在PFC中上调。跑轮活动可抵消这些变化，提示运动与饮食存在交互作用。差异基因主要富集于免疫调节和细胞间通讯通路。综上所述，本研究揭示了在AN样小鼠模型中，饮食、运动与脑功能之间存在复杂相互作用。

图一 慢性食物限制及不同再喂养方案对体重、身体活动、认知灵活性和血浆BDNF水平的影响

在不同喂养模式下，禁食组（FR）和禁食+跑轮组（FRW）小鼠体重均显著下降约25%且两组间无差异，表明跑轮活动不影响减重效果；但FRW组表现出明显的食物预期性活动（FAA）。逐步再喂养10天内体重恢复，FAA随之逐渐减少；而短期再喂养仅需一天即可恢复体重并立即消除FAA。

Y迷宫测试显示，FRW小鼠在学习阶段掌握任务更快，但在反转学习初期出现短暂认知灵活性下降，表现为正确率显著降低，随后能迅速适应新规则，未见永久性认知缺陷。

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血浆BDNF蛋白水平在禁食期间无变化，但在逐步再喂养后仅FR组显著降低，短期再喂养则无此效应，提示再喂养方式对BDNF代谢有特异性影响。

图二 mPFC中BDNF、TrkB和Nat8l的表达

在前额叶皮层中，食物限制显著降低了BDNF的表达，与背侧纹状体不同的是，逐步再喂养未能恢复PFC中的BDNF水平。然而，在有跑轮活动的情况下进行短期再喂养则能逆转这种下降。TrkB在PFC中的表达变化趋势与BDNF相反：在食物限制期间升高，并在逐步再喂养后恢复正常。伏隔核和腹侧被盖区中的BDNF、TrkB及Nat8l表达未受饮食或跑轮活动的影响。

双因素方差分析显示，食物限制显著降低背侧纹状体和前额叶皮层中的BDNF表达，但对TrkB无整体影响。而Nat8l在背侧纹状体中表现出饮食限制与跑轮活动的显著交互效应，但跑轮本身并无独立效应。伏隔核和腹侧被盖区未见显著变化。

此外，在食物限制条件下，背侧纹状体和伏隔核中BDNF表达与体重呈正相关，而在背侧纹状体、前额叶皮层和伏隔核中均与空腹血糖水平呈正相关，提示不同脑区对慢性食物限制下的代谢变化具有区域特异性响应。

图三 背侧纹状体和前额叶皮层的全转录组测序

为验证BDNF表达变化并识别相关生物学通路，作者对背侧纹状体和前额叶皮层进行了全转录组测序。结果显示，在背侧纹状体中，慢性食物限制导致BDNF表达下降，并发现自由进食组与禁食组之间，以及自由进食+跑轮组与禁食+跑轮组之间存在显著的基因表达差异。食物限制引起大量基因的上调和下调，而自由进食条件下使用跑轮也会影响基因表达，但总体而言，跑轮活动在自由进食和限制饮食状态下对基因表达的影响较小。

通路富集分析显示，“MAPK信号通路”、“PI3K-Akt信号通路”和“细胞凋亡”等关键通路发生显著变化，反映出饮食状态对代谢、神经功能和免疫功能的广泛影响。这些变化在限制饮食组和跑轮运动组中均有体现。将转录组数据与BDNF蛋白互作网络进行比对发现，差异表达基因主要参与代谢、神经发育和免疫调节等过程。

前额叶皮层的基因表达模式与背侧纹状体相似，跑轮活动的影响较小。值得注意的是，在食物限制条件下，跑轮运动可逆转部分基因表达变化，但背侧纹状体和前额叶皮层受影响的具体基因有所不同。前额叶皮层的通路富集分析突出显示免疫调节和细胞间通讯是主要受影响的生物学过程。

总结

总之，慢性食物限制及后续再喂养显著影响与认知功能密切相关的关键脑区：背侧纹状体和前额叶皮层的脑可塑性，为制定更精准的神经性厌食症治疗策略提供了重要依据。BDNF和TrkB的表达动态受喂养状态和体力活动共同调控，提示其可能作为进食障碍临床诊断和治疗监测的潜在生物标志物，为未来研究提供了重要方向。深入理解饮食、脑可塑性与体力活动之间的复杂相互作用，对于改善患者治疗效果至关重要。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41398-025-03618-7

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