吃对食物也能抗阿尔茨海默病？Nutrients：佛手柑内酯破解难题，抑制炎症还改善记忆

阿尔茨海默病（AD）是全球老年痴呆症的主要原因，患者脑内典型病理特征包括淀粉样β斑块和高磷酸化Tau蛋白沉积。此外，神经炎症，尤其是由微胶质细胞和星形胶质细胞介导的炎症反应，已被证实在AD发病机制中发挥关键作用。现有针对Aβ的药物虽能减少Aβ负荷，但临床疗效有限，主要因未能有效缓解脑内神经炎症。因此，寻找能同时调控Aβ病理和神经炎症的新型治疗策略尤为迫切。

佛手柑内酯（Bergapten，BG）作为一种广泛存在于佛手柑、葡萄柚、芹菜等多种食物和中草药中的天然小分子，具有良好的口服生物利用度及穿越血脑屏障能力。其抗炎、抗氧化、抗抑郁和抗肿瘤等多种药理效应被广泛报道。先前研究表明，BG能缓解小鼠的记忆障碍和抑郁样行为，部分机制涉及抑制NF-κB及MAPK信号通路。然而，BG在阿尔茨海默病神经炎症中的长期作用及其具体机制尚不明确。

本研究结合生物信息学和实验验证。首先，从公共数据库筛选BG与AD相关的靶点，进行GO和KEGG富集分析，重点关注信号通路。随后构建蛋白质相互作用网络，利用分子对接技术验证BG与关键MAPK通路蛋白的结合能力。 动物实验采用6个月龄的5×FAD转基因小鼠，随机分为BG治疗组与对照组，连续30天每日口服BG（30 mg/kg）。采用新物体识别（NOR）和莫里斯水迷宫（MWM）测试评估认知功能。免疫荧光染色检测脑内Aβ沉积、微胶质与星形胶质细胞激活情况。RT-qPCR检测促炎细胞因子表达，Western blot分析MAPK通路蛋白表达。 体外实验使用Aβ刺激的BV2小胶质细胞模型，评估BG对炎症因子表达及MAPK信号的调控作用，并通过CCK-8法确认BG细胞毒性。

结果发现，生物信息学分析显示50个BG和AD的交集靶点显著富集于MAPK信号通路，PPI网络揭示NF-κB1、PTK2、MET、PDGFRB及MAP3K8为核心节点。分子对接证实BG与这些蛋白存在稳定的结合位点。BG治疗显著改善5×FAD小鼠的短期及长期物体识别记忆和空间学习记忆，表现为NOR测试中对新物体的偏好恢复及MWM训练中逃避潜伏期缩短和探针测试中目标区停留时间增加。

BG显著减少5×FAD小鼠海马及皮层区的Aβ斑块负荷，抑制微胶质细胞（Iba-1阳性）激活，但对星形胶质细胞（GFAP阳性）激活无明显影响。BG降低5×FAD小鼠脑内及Aβ刺激BV2细胞中的促炎因子IL-6、TNF-α和IL-1β的表达，证实其抗炎作用。Western blot分析显示BG显著抑制5×FAD小鼠海马及Aβ刺激BV2细胞中MAPK通路关键蛋白ERK的磷酸化，提示BG通过抑制MAPK信号通路减轻神经炎症。

综上，BG作为一种天然小分子，通过抑制MAPK信号通路的活化，缓解阿尔茨海默病模型中的Aβ病理及神经炎症，显著改善认知功能，具有开发为AD预防及治疗药物的潜力。

参考资料：

[1]Zhang, J.; Zhang, J. Natural Small-Molecule Bergapten Ameliorates Amyloid-β Pathology and Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease. Nutrients 2025, 17, 3218. https://doi.org/10.3390/nu17203218

撰文 | 梅斯医学

编辑 | 木白

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