Nat Metab | 鲁明团队合作研究发现肿瘤相关巨噬细胞作为微环境乙酸供应源促进肝癌转移新机制

异常的代谢谱式是癌症的关键特征之一，也是驱动癌转移的重要因素【1】。在细胞代谢网络中，乙酰辅酶A处于枢纽位置：它既是糖、脂类和氨基酸分解代谢的共同产物，也是脂肪酸合成与三羧酸循环的起点，更关键的是，它还可作为蛋白质乙酰化修饰的底物，参与调控基因表达等表观遗传过程【2】。研究团队前期工作揭示，在肝癌中，酰基辅酶A硫酯酶12（ACOT12） 调控所引起的乙酰辅酶A累积，可通过表观遗传机制激活TWIST2的表达，从而增强肝癌细胞的迁移能力【3】。在多种癌症类型中，乙酰辅酶A的积累已被证实能够促进癌细胞的侵袭和转移，因此乙酰辅酶A生成增加被认为是转移性癌症的关键代谢特征【4,5】。为了维持高水平的乙酰辅酶 A，癌细胞会主动摄取大量乙酸作为合成前体【6】。然而，癌细胞摄取乙酸的来源尚不清楚。尽管血液是肿瘤细胞获取营养物质的主要来源，已有研究表明，肝癌组织中乙酸水平远高于其在血液中的水平【7】，提示肿瘤微环境中可能存在可生成乙酸的特异性细胞。

2025年10月20日，中国科学院上海营养与健康研究所鲁明研究组与复旦大学附属华山医院钦伦秀教授团队合作在Nature Metabolism期刊在线发表了题为Tumor-associated macrophages serve as an acetate reservoir to drive hepatocellular carcinoma metastasis的最新研究成果。该研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）与肝癌细胞之间“乳酸-脂质过氧化-乙酸”的全新代谢互作模式，阐明了TAMs作为微环境乙酸供应源，通过增加肝癌细胞乙酰辅酶A（acetyl-CoA）合成促进肝癌转移的作用机制，为肝癌转移提供了潜在的微环境干预靶点。

为了寻找肝癌微环境中乙酸的来源，研究人员首先对肝癌微环境中的不同的原代免疫细胞和基质细胞进行筛选，并利用体内清除实验和体外诱导的TAMs进行分析验证，鉴定出TAMs可特异性促进肝癌细胞乙酸水平的提高，并证实TAMs是通过分泌乙酸到微环境中来实现这种特异性效应。进一步的机制研究发现，TAMs中脂质过氧化-乙醛脱氢酶2（ALDH2）途径显著激活，是调控其乙酸生成和分泌的关键途径。通过ALDH2的敲低和敲除或该途径的特异性抑制剂均可显著抑制TAMs的乙酸分泌，稳定同位素示踪实验则证实了TAMs分泌乙酸主要来源于脂质过氧化的主要底物花生四烯酸。

那么TAMs来源的乙酸在肝癌转移中发挥怎样的作用呢？研究人员发现在TAMs中抑制ALDH2的或脂质过氧化途径均显著抑制了TAMs促肝癌细胞体外迁移的能力。进一步利用髓系特异性敲除Aldh2小鼠构建肝癌原位移植瘤模型进行研究显示，TAMs中Aldh2的敲除中可显著减少原发灶肝癌细胞中的乙酸水平，并抑制肝癌肺转移。这些体内外的研究结果在人肝癌样本中也得到验证，即人肝癌组织中ALDH2+ TAMs浸润程度与临近肝癌细胞组蛋白乙酰化水平呈正相关。最后，研究人员通过一系列筛选和验证，鉴定出癌细胞来源的乳酸是TAMs脂质过氧化-ALDH2途径激活的诱导因子。乳酸可通过提高活性氧（ROS）水平和上调Nrf2的表达激活TAMs的脂质过氧化-ALDH2途径，从而形成肝癌细胞和TAMs之间“乳酸-脂质过氧化-乙酸”的互作环路。

该研究发现了脂质过氧化途径可作为TAMs乙酸的主要来源，为靶向TAMs的脂质过氧化-ALDH2通路干预肝癌转移提供了理论依据。同时，研究还揭示了肝癌细胞与TAMs之间全新的代谢互作模式，为深入解析局部代谢微环境调控癌细胞表型转化的机理提供了新思路。

中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生沈立、复旦大学附属华山医院王胜浩住院医师和已毕业硕士生高超为该论文的共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所鲁明研究员、复旦大学附属华山医院钦伦秀教授和朱文伟副主任医师为论文的共同通讯作者。该论文的研究工作得到了中国科学院上海营养与健康研究所周章森研究员、杨立峰研究员、胡国宏研究员、陈雁研究员、秦骏研究员，以及香港城市大学尹慧勇研究员、复旦大学生物医学研究院叶丹研究员和南方医科大学/广东省人民医院高平教授的帮助和支持。

图1. 肝癌细胞与TAMs间“乳酸-脂质过氧化-乙酸”的代谢互作模式

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01393-9

制版人： 十一

参考文献

1. Bergers, G. and S.M. Fendt, The metabolism of cancer cells during metastasis.Nat Rev Cancer,2021. 21(3): p. 162-180.

2. Pietrocola, F., et al., Acetyl coenzyme A: a central metabolite and second messenger.Cell Metab,2015. 21(6): p. 805-21.

3. Lu, M., et al., ACOT12-Dependent Alteration of Acetyl-CoA Drives Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Epigenetic Induction of Epithelial-Mesenchymal Transition.Cell Metab, 2019. 29(4): p. 886-900 e5.

4. Lee, J.V., et al., Acetyl-CoA promotes glioblastoma cell adhesion and migration through Ca-NFAT signaling.Genes & Development, 2018. 32(7-8): p. 497-511.

5. Garcia, M.R., et al., Acetyl-CoA Carboxylase 1-Dependent Protein Acetylation Controls Breast Cancer Metastasis and Recurrence.Cell Metabolism, 2017. 26(6): p. 842-+.

6. Mashimo, T., et al., Acetate Is a Bioenergetic Substrate for Human Glioblastoma and Brain Metastases.Cell, 2014. 159(7): p. 1603-1614.

7. Gao, X., et al., Acetate functions as an epigenetic metabolite to promote lipid synthesis under hypoxia.Nature Communications, 2016. 7.

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！