重磅研究：3-7岁儿童可同时接种23价肺炎疫苗和流感裂解疫苗

本研究结果显示在3~7岁儿童中同时接种23价肺炎疫苗和3价流感疫苗均具有良好的免疫原性和安全性，可以同时接种，推荐作为高效预防易感儿童季节性流感和肺炎球菌的可行免疫策略。

肺炎链球菌是重要的人类条件致病菌，通常情况下无症状定植在人类鼻咽部。该菌可导致包括菌血症性肺炎、脑膜炎和败血症等侵袭性肺炎球菌病以及非细菌性肺炎、中耳炎和鼻窦炎等非侵袭性疾病，是全球导致儿童发病和死亡的重要原因。每年有160多万儿童死于链球菌肺炎。超过98%的由肺炎链球菌感染导致的死亡发生在发展中国家，据估计，中国每年约发生70万肺炎链球菌肺炎病例，死亡病例约3万。中国5岁以下儿童肺炎死亡病例至少一半是由于肺炎链球菌感染引起的。流行性感冒病毒（简称流感病毒）人群普遍易感，潜伏期长短取决于侵入的病毒量和机体的免疫状态，一般为1~4d。流感的特点是发病率高、病死率低，死亡通常由并发细菌性感染所致。并发症多见于婴幼儿、老人和慢性病（心血管疾病、慢性气管炎和糖尿病等）患者，且易并发肺炎链球菌共感染。

23 价肺炎球菌多糖疫苗(PPV23)和流感疫苗适用于2岁以上儿童及老年人自费接种，疫苗覆盖率相对较低。国内研究表明，同时接种肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗，可以有效改善呼吸系统疾病症状，然而关于两种疫苗联合使用的免疫原性和安全性研究仍然较少。本研究拟对3~7岁儿童同时接种PPV23 和流感病毒裂解疫苗(TIV)的免疫原性和安全性进行评估，为制定预防儿童期肺炎链球菌和季节性流感病毒感染的免疫策略提供参考。

研究设计和对象

本研究采用随机、单盲、阳性疫苗平行对照设计。纳入标准如下：(1) 3~7岁健康儿童；(2)监护人知情同意，签署知情同意书；(3)无PPV23和当年TIV接种史；(4)无接种禁忌症。排除标准如下：(1)腋下体温≥37℃；(2)患有严重疾病，不宜参加本研究；(3)有肺炎球菌多糖疫苗接种史，过去1年内有TIV接种史；(4)在过去4周内曾接种其他疫苗或免疫球蛋白；(5)疫苗任何成分过敏者。所有研究对象被随机分为接种PPV23(PPV23组)、TIV(TIV组)以及同时接种PPV23和TIV（联合组）。共招募受试对象1035名，采用完全随机方法，根据随机数字表将受试者分为3组，其中联合组儿童360人（左右上臂三角肌外侧分别接种1 剂次PPV23和TIV），PPV23组327人（左上臂三角肌外侧接种1剂次PPV23），TIV组348人（左上臂三角肌外侧接种1剂次TIV)，并均按方案要求完成了疫苗接种和血清标本的采集工作。均按照方案要求进行了疫苗的全程接种，并按要求进行了安全性随访。其中血清标本经ELSIA检测。所有受试者均同意采集血清标本，未失访。

疫苗

本研究采用的PPV23由成都生物制品研究所有限责任公司生产，规格为每瓶0.5 ml，含纯化的23种血清型肺炎球菌荚膜多糖各25μg；采用的TIV由上海生物制品研究所有限责任公司生产，规格为每瓶0.5 ml。

免疫原性和安全性评价

三组分别在免疫前和免疫后1个月采血4ml，离心分离血清后，将血清-20℃冷冻保存，进行抗体水平检测。对PPV23接种人群，根据国内肺炎球菌血清型流行病学结果，选择1、2、5、6B、14、19F、23F共7个血清型，检测抗体水平。对TIV接种人群，检测所含3个型别病毒抗体水平。肺炎多糖疫苗抗体水平检测采用ELISA方法，流感疫苗抗体水平检测采用微量血凝抑制试验(HI)方法。

根据美国食品和药物管理局疫苗临床试验不良反应分类指南，对接种疫苗后的全身和局部不良反应进行随访监测，接种完成后7d内每日由乡村医生上门随访，接种后8~30d每周上门主动随访，详细记录疫苗接种后28d内的不良反应和不良事件。后续主动随访与被动随访结合，每月主动随访1次，持续随访1年。

本研究根据《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践指南》进行。临床方案和知情同意书经江苏省疾病预防控制中心伦理委员会批准。

统计学方法

分别计算PPV23疫苗免疫前和免疫1个月后的血清抗体几何平均浓度(GMC，g/ml)。TIV 阳转率定义为GMC免疫前阴性且免疫后1:40或以上增长或免疫后较免疫前呈≥4倍者所占比例。联合组肺炎球菌7个血清型的免疫原性非劣效性评价界值为0.5，流感病毒3个血清型的阳转率非劣效率评价界值为-10%。定量资料的计算采用t检验或方差分析，不满足正态性的资料采用Wilcox秩和检验。分类资料采用×2检验或者Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。所有统计分析均采用R3.5.1软件进行。

研究结果

1.基线信息：1035名3~7岁健康儿童随机分配至如下3组：PPV23组(n=327)、TIV组(n=348)、联合组(n=360)。各组之间的基线情况差异无统计学意义。

2. PPV23 和TIV 联合免疫对 PPV23 的7种血清型免疫原性的影响：PPV23组和联合组接种后，7 种肺炎球菌血清型GMC较免疫前均明显提高，差异有统计学意义；而PPV23组和联合组接种前GMC 分别比较，差异无统计学意义，接种后提示联合组的各个血清型均非劣效于肺炎组，说明联合免疫PPV23和TIV不影响肺炎球菌多糖疫苗的免疫效果。

3. PPV23和TIV联合免疫对TIV 3种血清型别免疫原性的影响：TIV组和联合组的流感病毒3 种型别免疫后几何平均滴度(GMT)较免疫前均有明显升高，差异有统计学意义；联合组3种型别免疫前GMT 差异均无统计学意义；但免疫后联合组乙型GMT低于TIV组，差异有统计学意义(P=0.02)，其他两个型别GMT差异无统计学意义。按照1%~10%的标准，除乙型外，联合组甲1、甲3型的阳转率均非劣于TIV组。

4.安全性：1035名儿童接种疫苗后在观察期内共有165人发生不良反应，不良反应发生率为15.9%。其中一级不良反应146人(88.5%)、二级不良反应19人(11.5%)，无三级及以上不良反应发生。一级不良反应在不同疫苗接种组之间差异无统计学意义(x2=3.247，P=0.197)。联合组的二级不良反应高于其他两组，差异有统计学意义(P<0.001）。局部不良反应多为疼痛、红肿等，全身不良反应多为体温异常、恶心、腹泻等，经对症治疗后均痊愈。

结果讨论

学龄前儿童是季节性流感病毒和肺炎链球菌感染的高风险人群，并且感染流感病毒后易引发肺炎链球菌感染。接种疫苗是预防流感和肺炎感染最有效的手段。本研究表明，PPV23、TIV以及两种疫苗同时接种1个月后，肺炎球菌的7种血清型的GMC和流感病毒的3种血清型的GMT水平均明显上升，提示均有良好的免疫原性，与两项关于PPV23 的临床研究一致。人群对于流感病毒普遍易感，在托幼机构和中小学常可引起暴发流行。儿童和青少年流感疫苗接种率较低。2010~2018年浙江宁波适龄儿童1剂次流感疫苗、2剂次流感疫苗接种率分别从2010-2011年度的7.41%、4.54%增长到2017-2018年度的8.06%、5.90%。提高流感疫苗接种率可以有效降低学龄前儿童流感发病率。

尽管世界卫生组织已建议，所有的易感儿童和老年人都应该接种PPV23和TIV，但全球范围内两种疫苗的接种情况并不理想，而同时接种则可有效提高接种率。目前我国儿童已达2.3亿，广泛开展流感疫苗和肺炎球菌疫苗同时接种，可有效降低流感发病率、提高儿童生活质量、减少儿童因流感所致并发症，而且可显著节省卫生资源和医疗费用。

本研究选定我国本土流行的优势血清型1、2、5、6B、14、19F、23测定肺炎球菌抗体水平，研究结果表明，两种疫苗同时接种对各自免疫原性并无影响。国内外一些研究表明，PPV23 和TIV 同时接种均具有较好的免疫原性和安全性。

另外，我们发现PPV23组、TIV组和联合组在一级、二级不良反应方面，差异无统计学意义，提示同时接种并未对安全性造成影响。经过1年随访，本研究未出现不良反应叠加效应或长期影响，所有的不良反应均为轻度、中度不良反应，无严重不良反应发生。

总之，联合免疫PPV23和TIV，与单独接种PPV23或TIV相比具有良好的免疫原性和安全性，两种疫苗可以同时接种，作为高效预防易感儿童季节性流感和肺炎球菌感染的可行免疫策略。

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撰写| 中华微生物学和免疫学杂志

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice