Nat Cell Biol丨细胞的机械开关：微管如何通过降解AMOT解锁YAP/TAZ

撰文|易

细胞如何感知并响应其周围的机械力学环境（如基底的软硬度）是细胞生物学的一个核心问题，这一过程被称为细胞机械信号转导。转录共激活因子YAP/TAZ被确认为这一过程的关键分子，它们能在细胞感受到“硬”的力学信号（Mechano-ON状态）时进入细胞核，启动促进细胞增殖和分化的基因程序；而在“软”的力学信号（Mechano-OFF状态）下，YAP/TAZ则被滞留于细胞质中而失活。尽管已知细胞骨架中的肌动蛋白（F-actin）在力学感知中起主要作用，但YAP/TAZ如何被精确调控的具体分子机制仍不清晰，尤其是它们从细胞质中的“锚定”状态释放出来的直接生化环节一直是个谜团。此外，细胞骨架的另一重要组成部分——微管（Microtubules, MTs）在机械信号转导中的作用被严重忽视。微管作为高度动态的结构，负责细胞内物质运输和细胞形态维持，但其结构如何响应力学信号并进而影响YAP/TAZ的活性，是一个尚未被探索的关键领域。

近日，意大利帕多瓦大学Stefano Piccolo和Tito Panciera在Nature Cell Biology期刊上发表题为Microtubule architecture connects AMOT stability to YAP/TAZ mechanotransduction and Hippo signalling的研究论文，揭示了细胞感知机械力的核心机制：机械拉力会促使微管重排成放射状结构，从而像传送带一样将抑制蛋白AMOT运送到中心体附近降解，进而解除AMOT对YAP/TAZ的禁锢、激活促生长基因；还发现Hippo通路和癌细胞正是通过调控这一新型机械传感开关来影响细胞命运的。

本研究首要的突破性发现是，微管骨架本身是一个动态的力学感受器。观察到，在感受到“硬”信号（Mechano-ON）的细胞中，微管会从一种无序的、环绕细胞核的“笼状”结构，重组为以中心体为核点的、向外放射的星状阵列。这种结构重排并非伴随现象，而是YAP/TAZ激活的关键因果环节：通过基因手段破坏中心体功能或抑制微管的乙酰化修饰（此修饰对维持放射状微管的弯曲稳定性至关重要）时，即使细胞处于Mechano-ON环境，YAP/TAZ也无法进入细胞核；反之，若在Mechano-OFF细胞中强制表达中心体蛋白NLP以重建放射状微管，则能意外地“解锁”YAP/TAZ，使其进入细胞核。这表明微管的结构重排是力学信号转导中一个不可或缺的步骤。

那么，微管如何调控YAP/TAZ？为了寻找连接微管和YAP/TAZ的关键分子，作者进行了无偏性的生物信息学筛选和蛋白质印迹（Western Blot）分析，发现血管紧张素原1（AMOT）的蛋白水平受力学信号强烈调控，被鉴定为连接微管与YAP/TAZ的“缺失环节”。AMOT扮演着一个机械敏感的“分子开关”角色：在Mechano-OFF状态下，AMOT蛋白非常稳定，它像“分子锚”一样通过直接物理结合将YAP/TAZ牢牢禁锢在细胞质中；而一旦细胞切换到Mechano-ON状态，AMOT蛋白便会发生快速降解，从而解除对YAP/TAZ的禁锢，使其得以入核启动转录。

为了阐明AMOT的降解机制，使用了蛋白酶体抑制剂、通过邻近连接技术（PLA）和免疫共沉淀（Co-IP）分析了AMOT与动力蛋白/动力蛋白激活蛋白（dynein/dynactin）复合体以及蛋白酶体的相互作用，并利用活细胞成像直接观察了AMOT沿微管的运输过程。研究精彩地阐明了AMOT降解的精密机制，这构成了一个完整的“运输-销毁”流水线。首先，AMOT被“装载”到分子马达上：它通过其一个特定结构域与动力蛋白激活蛋白（Dynactin）的DCTN1亚基结合，从而组装到dynein/dynactin这个负责向细胞中心运输的快递车队上。然后，在Mechano-ON状态下形成的放射状微管，就如同一条条高速公路，这个快递车队会沿着微管将AMOT作为货物持续不断地逆向运输至聚集在中心体周围的蛋白酶体回收站。活细胞成像直接捕捉到了AMOT蛋白颗粒沿微管向中心体高速运动的壮观景象。因此，力学信号通过调控微管架构，决定了一条高效的AMOT蛋白降解通路是否畅通。

此外，本研究还深刻重塑了我们对Hippo通路在力学转导中作用的理解。经典的Hippo通路核心激酶LATS能够磷酸化AMOT，但出乎意料的是，这种磷酸化并非常规的降解信号，反而像一个保护罩，它干扰了AMOT与DCTN1“快递车队”的结合，从而使AMOT免于被运往蛋白酶体降解，间接地帮助抑制YAP/TAZ。这表明Hippo通路并非力学信号的初始传感器，而更像一个“微调旋钮”，通过设定AMOT的基线稳定性水平来精细调控细胞对力学信号的响应强度。

最后，通过一系列生物学功能实验，验证了AMOT-YAP/TAZ轴在细胞命运决定和肿瘤发生中的关键作用。从间充质干细胞的命运决定到乳腺上皮的肿瘤发生，AMOT的力学调控都扮演了决定性角色。例如，致癌基因能劫持这一机制，主动促进AMOT降解从而激活YAP/TAZ驱动肿瘤；临床乳腺癌样本也显示AMOT丢失与YAP激活高度相关。

综上所述，本研究确立了“力学信号→微管重组→dynein/dynactin介导的AMOT逆行运输→中心体蛋白酶体降解AMOT→YAP/TAZ释放激活”这一条全新的、核心的机械信号转导通路。AMOT蛋白的稳定性作为一个枢纽，将细胞骨架重组和Hippo信号通路与YAP/TAZ的机械信号传导联系起来。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01773-z

制版人： 十一

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