STTT | 曹彬教授团队等首次揭示Ninjurin-1 在甲型流感病毒感染期间的重要作用

9月23日，中日友好医院教授曹彬教授团队在《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduct Target Ther）（Q1，IF 52.7）发表了一项“Ninjurin-1 mediates cell lysis and detrimental inflammation of PANoptosis during influenza A virus infection”研究。该研究首次揭示了NINJ1蛋白在甲型流感病毒（IAV）感染引发致命性炎症反应中的关键作用。

由于季节性流行和偶发性大流行，流感病毒对全球健康造成了重大负担。病毒感染会触发宿主细胞多种形式的程序性细胞死亡，如细胞凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）。近年来，一种新的细胞死亡模式——PANoptosis 被发现，它整合了上述多种细胞死亡途径的特征，在病毒感染等病理过程中发挥关键作用。甲型流感病毒（IAV）可诱导ZBP1介导的泛凋亡（PANoptosis），目前对于调节 PANoptosis 的分子机制以及其在 IAV 感染引发的炎症反应中的作用尚不清楚。Ninjurin-1 是一种细胞表面黏附分子，在炎症和细胞死亡过程中可能具有潜在作用，但其在 IAV 感染中的具体功能有待深入研究。

研究方法

本文采用了多种实验方法来研究NINJ1在IAV感染中的作用。

体外实验使用小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）、iBMDMs、THP-1细胞和A549细胞进行IAV感染实验。通过免疫印迹、交叉连接实验、银染色和细胞活力测定等方法，分析NINJ1的表达和功能。

体内实验在小鼠模型中，通过鼻内感染IAV，观察NINJ1敲除小鼠的生存率、肺部病理变化和炎症因子水平。使用流式细胞术分析支气管肺泡灌洗液（BALF）中的免疫细胞组成。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析IAV感染小鼠肺组织和COVID-19患者BALF样本中的NINJ1表达模式，评估其与疾病严重程度和炎症反应的关系。

实验设计

数据收集收集IAV感染小鼠肺组织和COVID-19患者BALF样本的单细胞RNA测序数据，分析NINJ1的表达模式。

样本选择选择不同剂量IAV感染的小鼠和不同严重程度的COVID-19患者，确保样本具有代表性。

参数配置在体外实验中，使用不同MOI（感染复数）的IAV感染细胞，分析NINJ1的表达和功能。在体内实验中，使用不同剂量的IAV感染小鼠，观察其生存率和病理变化。

研究结果

NINJ1在IAV感染中的表达IAV感染后，NINJ1在肺组织中的表达显著增加，特别是在髓系细胞中。高剂量IAV感染导致NINJ1表达更为显著。

NINJ1与PANoptosis的关系NINJ1的寡聚化与PANoptosis的发生高度同步，激活任何PANoptosis通路（如凋亡、坏死性凋亡或焦亡）均可诱导NINJ1寡聚化。

NINJ1在细胞裂解和炎症中的作用NINJ1介导IAV诱导的细胞裂解和DAMPs（损伤相关分子模式）及IL-1β的释放，但不影响细胞死亡的进程。NINJ1缺失显著减少了细胞裂解和炎症因子的释放，但不影响细胞死亡。

NINJ1在体内的作用NINJ1缺失小鼠在IAV感染后表现出更好的生存率、减轻的肺部病理和降低的炎症反应。NINJ1在COVID-19患者中的表达也与疾病严重程度和炎症反应相关。

研究结论

本研究首次揭示了 Ninjurin-1 在甲型流感病毒感染期间的重要作用。Ninjurin-1 通过介导 PANoptosis 导致细胞裂解，并引发过度的有害炎症反应，从而加重了甲型流感病毒感染引起的肺部损伤和疾病严重程度。这些发现为深入理解甲型流感病毒感染的发病机制提供了新的视角，并且 Ninjurin-1 可能成为开发治疗甲型流感病毒感染及相关炎症性疾病的新靶点和生物标志物。

本期编辑：Double