Nature | 人类罗伯逊易位染色体如何形成并遗传

撰文 |章台柳

罗伯逊易位染色体（ROBs）是由两条端着丝粒或近端着丝粒染色体融合形成的结构变异染色体。1916年Robertson在蚱蜢核型中首次发现此类融合现象，其后在植物、脊椎动物和无脊椎动物等多个生物类群中被确认，是自然界中的常见变异。罗伯逊融合（或称易位）也是哺乳动物中最常见的核型变化。ROBs会对减数分裂造成挑战，可能导致生育力下降、生殖隔离和物种形成。人类ROB携带者通常无症状，但ROBs与唐氏综合征和帕陶综合征等三体综合征相关，并可能提高特定癌症发生率和单亲二倍体现象。尽管ROBs普遍存在且对生育、物种形成和人类健康有重要影响，其频繁形成的机制和进化起源仍不明确。

在人类中，每800名新生儿就有1人携带ROBs，其形成多发生于女性减数分裂过程。最常见的ROBs是近端着丝粒的14号染色体与13号或21号染色体融合，推测其形成机制相似。在这些融合中，染色体的长臂相连，短臂部分丢失。ROBs可新发产生或遗传获得。近期完成的人类基因组完整组装（CHM13）中包含近端着丝粒染色体短臂的信息，对其进行群体水平分析，发现了近端着丝粒染色体间共享的百万碱基级同源区块——假同源区（PHRs）。PHRs的存在意味着频繁的同源染色体间重组，或为ROBs形成提供工作模型。

近日，来自美国斯托瓦斯医学研究所的Jennifer L. Gerton、田纳西大学健康科学中心的Erik Garrison和NIH的Adam M. Phillippy团队合作在Nature杂志上发表文章The formation and propagation of human Robertsonian chromosomes，对三种常见ROBs进行完整组装：两种13:14融合和一种14:21融合，发现13、14和21号染色体上共有的SST1巨卫星DNA存在共同断裂点。位于更大同源区域内的SST1在14号染色体上发生倒位，使得减数分裂时可发生交叉事件并融合两条染色体的长臂。罗伯逊染色体具有两个着丝粒DNA阵列且丢失全部核糖体DNA。其中两类仅有一个着丝粒阵列有活性，第三类中两个阵列虽均可激活但由于空间邻近，常被单一外层动粒包裹。着丝粒阵列的空间邻近与表观遗传改变共同促进罗伯逊染色体的稳定遗传。对黑猩猩和倭黑猩猩基因组组装的分析表明，14号染色体的倒位是人类特有的。

关于常见ROBs形成机制目前的猜想有：（1）非同源染色体间的序列同源性，由假同源区（PHRs）提供；（2）不同染色体rDNA阵列在核仁中的共定位；（3）减数分裂中启动重组形成交叉；（4）14号染色体上存在倒位。SST1阵列周围的不对称结构和染色体独有特征使得能够定位易位位点。为进一步验证该模型，研究人员对三种罗伯逊易位染色体进行了端粒到端粒的完整测序和组装，这三种罗伯逊易位是：（1）GM03417（45或46,XX,t(14;21)；具唐氏综合征临床特征）；（2）GM04890（45,XX,t(13;14)；临床正常，有五次流产史）；（3）GM03786（45,XX,t(14;13)；临床正常，有五次流产史）。组装结果显示，SST1阵列存在于13、14和21号染色体上，并且在许多基因组中，14号染色体上的SST1阵列相对于13号和21号染色体是倒置的。由于这种倒位，当14号染色体的该区域在减数分裂中与13号或21号配对染色体配对时，预计会发生交叉事件，将两条长臂连接形成罗伯逊易位染色体。将组装出的罗伯逊易位染色体与CHM13基因组中其对应的组分染色体进行比较时，观察到在SST1区域两侧的序列顺序和方向性具有同线性。这种模式与SST1阵列内发生交叉产生每个已组装的罗伯逊易位染色体一致。13号和21号染色体与13号染色体上PHRs的序列不对称性（后者包含部分SST1单体）显示SST1阵列即为断点。因此推测缺失该区域的14号染色体的单倍型将较难形成罗伯逊易位染色体。

为了更好地了解SST1阵列之间的进化关系和潜在交换，研究人员对来自HG002和CHM13基因组的SST1单体进行了系统发育分析。分析揭示了三个不同的亚家族。亚家族1（sf1），也被称为NBL2，由主要来自近端着丝粒染色体上大阵列的单体组成，并在系统发育树中形成一个单分支。亚家族2（sf2）包含主要来自常染色体阵列（例如4、17和19号染色体）的单体，并形成染色体特异性分支。亚家族3（sf3），也被称为TTY2，由主要源自Y染色体上阵列的单体组成。由于这些重复序列具有高度的序列一致性（sf2约为90% ，sf3约为75%，sf1约为99%），sf1单体的共聚类与这些重复序列之间频繁的重组交换一致，从而导致其组成单体的协同进化。SST1阵列频繁参与ROB形成，以及13、14和21号染色体上SST1阵列的协同进化表明，该阵列可能包含减数分裂重组热点。随后，研究人员聚焦于PRDM9，这是一种在定义重组热点方面起关键作用的关键蛋白。PRDM9含有数量可变的锌指，使其能够结合特定的DNA序列。此外，它还具有组蛋白甲基转移酶结构域，可将组蛋白H3K4和H3K36三甲基化。H3K4和H3K36的三甲基化形成有利于减数分裂期间重组事件的开放染色质环境。先前的研究表明，CHM13基因组中13、14和21号染色体上的SST1阵列包含预测的PRDM9结合位点。为了进一步检查SST1阵列内的PRDM9结合位点，在147个人类基因组中搜索了常见的13 bp PRDM9结合基序。与4、17、18号染色体和Y染色体相比，13、14 和21号染色体上SST1阵列中PRDM9 DNA结合基序的密度显著更高。PRDM9活性会导致其自身结合位点的侵蚀。SST1阵列中的PRDM9位点应该在所有三条近端着丝粒染色体上都被侵蚀。研究人员推测，SST1阵列内的PRDM9位点可以通过染色体内或染色体间的交换事件再生。然而，14号染色体上的倒位可能会对染色体间的基因转换造成障碍，改变侵蚀与再生的相对平衡，从而导致在该染色体上观察到位点密度较低。近端着丝粒染色体上SST1阵列中PRDM9 DNA结合基序显著更高的密度，即它们的单体共有序列包含预测的PRDM9 DNA结合基序。这些发现表明，近端着丝粒染色体上SST1重复序列的主要亚家族（sf1）创造了一种允许减数分裂重组的序列环境。

SST1介导染色体间重组的进一步证据来自两个关键观察结果。首先，系统发育分析揭示了在多条常染色体（7、9、12、17 和 20 号）上存在类Y染色体的SST1单体（sf3）。这些单体包含在更大的序列块中，大小从25-50kb不等，一致性为95-99%，其中还包括类Y染色体的α-卫星DNA。这种模式表明这些区块起源于Y染色体，尽管无法在人类 Y 染色体上识别共线性区块。其次，检查了SST1阵列与节段性重复区域之间的关联，节段性重复区域被定义为在基因组中两个或多个位置上长度超过10kb且一致性至少为90%的区域。节段性重复通过染色体之间共享的重复DNA所促进的重组产生并持续存在。为了量化sf1、sf2与节段性重复之间的关联，研究人员在147个基因组中进行了10,000次迭代的置换检验。结果表明，观察到的SST1与节段性重复之间的关联不太可能是随机发生的，并且与sf1的关联最高。总之，这些发现表明，除了在反复发生的罗伯逊易位中的作用外，SST1可能与整个基因组中的染色体间重组有关。

本研究中检测的所有罗伯逊易位都有两个着丝粒DNA阵列，彼此相距约5兆碱基，但它们能通过有丝分裂忠实地传递。这表明着丝粒可能发生表观遗传改变，以实现染色体的正确传递。进一步研究显示，ROB能够稳定传递是由于着丝粒活性的表观遗传适应。在某些情况下，这是通过完全使一个阵列失活来实现的，而在其他情况下，两个物理距离足够近的阵列共享活性，从而被外部动粒所包含。

总的来说，这项研究从分子水平解析罗伯逊染色体的结构与表观遗传特征，为理解结构变异和染色体进化的分子机制提供了新基础。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09540-8

制版人： 十一

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