上海
结直肠癌（CRC）是全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，肝转移是导致患者预后极差的核心症结。蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT5作为 CRC 关键表观调控因子，需与甲基体蛋白MEP50形成异八聚体才具转移酶活性，但其组装调控机制仍不清楚。
2025年10月15日，中国科学院生物物理研究所卜鹏程课题组、范克龙课题组以及郑州大学第一附属医院刘金波课题组合作，在Journal of Clinical Investigation杂志发表了题为C6orf223 promotes colorectal cancer growth and metastasis by facilitating PRMT5-MEP50 multiprotein complex assembling的研究论文。该研究首次揭示了未被表征的蛋白C6orf223，能够通过促进具有对称性二甲基转移酶活性的PRMT5-MEP50异八聚体的组装，促进结直肠癌（CRC）的生长与转移，为 CRC 精准治疗提供了新靶点与策略。
该工作发现，C6orf223 的 N 端正电荷精氨酸区域与PRMT5 的 C 端表面暴露的负电荷凹槽与通过静电作用结合，并且C6orf223 通过C178介导的二硫键形成二聚体，进而促进PRMT5-MEP50异八聚体的组装。
通过体外细胞实验，体内CRC原位小鼠模型以及转移模型验证了C6orf223能够促进CRC的生长与转移，并且这一功能依赖于其对于PRMT5活性的影响。为探索其驱动 CRC 进程的下游分子通路，研究团队综合分析了ChIP-seq及RNA-seq数据，并最终锁定了抑癌基因 GATA5，并进一步明确了WWTR1、FGFR1、CLU 三个GATA5下游的靶基因，最终形成了 “C6orf223→PRMT5 激活→H4R3me2s 富集→GATA5 下调→WWTR1/FGFR1/CLU 上调” 的信号通路。
鉴于C6orf223 在 CRC 组织中特异性高表达，而PRMT5表达的广谱，直接抑制 PRMT5 可能导致正常组织毒性，研究团队开发了基于铁蛋白纳米笼的 siRNA 递送系统（siC6orf223@tHFn (+)）。该递送系统选择人源铁蛋白（tHFn）作为载体，其优势在于：具有天然的空腔结构，可通过调节 pH 值高效包裹 siRNA；作为人体天然蛋白，铁蛋白具有低毒性、低免疫原性的特点；同时，铁蛋白可特异性结合肿瘤细胞高表达的转铁蛋白受体 1（TfR1），实现对 CRC 细胞的靶向递送。一系列功能实验表明， siC6orf223@tHFn (+)具有很好的生物安全性和肿瘤靶向特异性而且能够显著抑制 CRC 细胞的生长和转移。
该研究首次鉴定了 C6orf223 的蛋白属性，阐明了其促进PRMT5-MEP50 异八聚体组装的分子机制，揭示了 “C6orf223-PRMT5-H4R3me2s-GATA5” 这一全新的 CRC 调控轴，解析了 GATA5 通过抑制 WWTR1、FGFR1、CLU 发挥抑癌作用的新功能。更重要的是，研究开发的 siC6orf223@tHFn (+) 递送系统兼具靶向性与安全性，为 CRC 肝转移的精准治疗提供了新策略。
中国科学院生物物理研究所卜鹏程研究员、范克龙研究员以及郑州大学第一附属医院刘金波副教授为本文的共同通讯作者，中国科学院生物物理研究所博士研究生乔裕锋，副研究员吴真真及博士研究生王鹏为并列第一作者。
https://www.jci.org/articles/view/186052
制版人： 十一
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