专家点评Dev Cell+JCI | 许韧/成伟男等揭示骨骼干细胞神经调控新机制：交感神经与感觉神经的“阴阳平衡”

点评 | 曹旭（约翰霍普金斯大学）、杨英姿（哈佛大学）、邹卫国（海南医科大学/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）、岳锐（同济大学）

骨骼干细胞（Skeletal Stem Cells,SSCs）是近年来被精准界定的一类具有自我更新能力和多向分化潜能的干细胞群体，被认为是骨组织发育、重建和修复的“源头细胞”。SSC 的存在使人们首次能够在分子和细胞水平上追踪骨形成的起点，因此成为再生医学与骨疾病研究的核心对象。然而，SSC所处的微环境（niche）如何受到神经系统的调控，一直缺乏明确证据。

2025年10月9日和10月15日，厦门大学医学院许韧教授团队联合美国康奈尔大学医学院Matthew B. Greenblatt教授、上海交通大学第六人民医院成伟男教授团队合作，分别在Developmental Cell和Journal of Clinical Investigation (JCI)背靠背发表了两篇文章，首次系统性揭示了神经系统通过“阴阳平衡”双重机制调控SSCs的命运。

Developmental Cell

The p75 neurotrophin receptor controls the skeletal stem cell niche through sensory innervation

与之相对应，

Journal of Clinical Investigation

Axon guidance cue SLIT2 regulates the murine skeletal stem cell niche through sympathetic innervation

p75NTR-SPP1轴正向调控SSCs

研究团队构建了感觉神经特异性p75NTR敲除小鼠（p75NTR-Adv），发现缺失p75NTR后骨内感觉神经密度下降，伴随SSC数量和骨量减少。进一步通过SSC移植模型、流式分析和骨组织免疫荧光成像及分子干预实验，证实 p75NTR 调控感觉神经分泌谱，诱导SPP1 表达以促进SSC活性。在感觉神经特异性SPP1敲除模型（SPP1-Adv）中，研究发现SSC的体外自我更新及体内成骨能力下降，从而明确了p75NTR-SPP1轴在感觉神经源促进SSC功能中的核心作用。

SLIT2-FSTL1 轴负向调控 SSCs

研究团队通过构建交感神经特异性Slit2 敲除小鼠（Slit2-TH），发现缺失 SLIT2会导致 SSC 数量和骨量显著下降。进一步体外培养和转录组分析表明，SLIT2并非直接作用于SSCs，而是通过调控交感神经分泌下游因子 FSTL1，从而间接抑制 SSC 功能。在交感神经特异性 Fstl1 敲除小鼠（Fstl1-TH）中，SSC 的自我更新与成骨能力增强；相反，外源重组 FSTL1 蛋白可抑制 SSC 活性。结合原位免疫染色、3D 骨组织透明化成像及干细胞移植实验，系统证实了交感神经–SSC 的空间接近性以及 SLIT2-FSTL1 信号轴的负向调控作用，从而提出交感神经通过分泌因子塑造 SSC 命运的新模型。

提出“骨骼干细胞神经生态位”新概念

本系列研究首次在骨骼干细胞（SSC）微环境中提出双重神经生态位新概念：一方面，感觉神经通过分泌 SPP1 等可溶性因子成为 SSC niche 的组成部分，发挥正向调控作用，并揭示阿尔茨海默病中感觉神经退化可导致 p75NTR/SPP1 轴受损，从而引发 SSC 功能衰退和骨量下降，是 AD 患者骨质减少的重要机制之一；另一方面，研究发现交感神经通过分泌 FSTL1 抑制 SSC 的成骨与自我更新，打破了以往交感神经仅依赖去甲肾上腺素抑制骨形成的传统认知，提出了 SLIT2–FSTL1 轴在骨骼干细胞微环境中的负向调节作用。这一“正负调控”的发现不仅拓展了骨–神经互作的研究边界，也为解释神经系统疾病与骨代谢紊乱之间的联系提供了新的理论框架。

该系列研究由厦门大学医学院许韧教授牵头，许韧教授为最后通讯作者。厦门大学医学院博士后吴佐星与中山大学附属第七医院李娜助理研究员为该系列研究的共同第一作者，厦门大学医学院硕士研究生何雪梅、施帆、罗正琼、陈子涵、栗宇等为本系列研究做出了重要贡献。厦门大学生科院周大旺教授，陈兰芬教授和博士研究生黄海涛为本研究提供了特别帮助，同时厦门大学医学院，王鑫教授，张杰教授，冷厉歌教授和博士后赵依妮为本研究提供了特别帮助。

https://www.jci.org/articles/view/193014

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580725005726

专家点评

曹旭（美国约翰霍普金斯医学院，教授）

Skeletal stem cells (SSCs), defined as a stem cell population within bone that possesses both self-renewal capacity and multipotent differentiation potential, have recently been precisely identified. However, how niche factors, particularly neural inputs, sustain SSC function has remained a critical unresolved question. Despite their biological importance, direct evidence regarding how the neural microenvironment contributes to SSC-mediated bone regeneration has remained limited.

In this article published in Developmental Cell, titled “The p75 neurotrophin receptor controls the skeletal stem cell niche through sensory innervation,” Ren Xu and colleagues establish sensory nerves as integral components of the SSC niche and delineate a p75NTR/SPP1 signaling pathway that promotes SSC self-renewal and osteogenic output. This finding represents the definitive evidence of niche sensory innervation as a core determinant of SSC maintenance rather than a secondary modulator. By demonstrating that sensory nerve-derived SPP1 functions as a pro-osteogenic signal for SSCs, the study provides a direct molecular bridge linking sensory activity with stemness and bone anabolism in long bones. Furthermore, it establishes a mechanistic connection between sensory neuronal dysfunction and skeletal fragility in neurodegenerative conditions.

From the perspective of nerve regulation of bone, the finding aligns well with and extend a growing body of research indicating that sensory nerves are not passive bystanders but active regulators of mesenchymal lineage commitment, which is consistent with our previous study demonstrating that skeletal interoception sensory nerve receptor EP4 signaling governs MSC fate decisions in adult bone. To be noted, rather than acting solely through indirect modulation of sympathetic tone, sensory nerves in this study provide a specific, soluble niche factor—SPP1—whose production is enhanced by p75NTR signaling in sensory neurons. This reveals a coherent cellular mechanism: (i) EP4/PGE2 signaling modulates systemic/autonomic outputs that define the mesenchymal differentiation landscape; (ii) p75NTR/SPP1 provides a localized, synapse-like trophic signal that supports SSC self-renewal and osteogenesis. Collectively, these pathways form a two-tier regulatory system through which sensory nerves both direct mesenchymal lineage bias and preserve the stem cell pool, thereby coordinating bone formation with neural status. This dual-level regulation substantially reshapes the conceptual framework of bone-nerve crosstalk, highlighting sensory innervation as a central determinant of skeletal stem cell niche integrity.

By demonstrating that the p75NTR/SPP1 signaling axis governs SSC behavior and linking sensory neuronal dysfunction to skeletal fragility in Alzheimer’s disease, the authors not only identify a promising translational pathway for neuromodulatory interventions but also establish strong clinical relevance for targeting neural niche signals in bone repair.

In my opinion, this discovery significantly expands the stem cell niche research and highlights the necessity of integrating neural components into the design of therapeutic strategies for bone loss disorders. These approaches may ultimately offer innovative therapeutic options for osteoporosis, impaired fracture healing, and neurodegeneration-associated skeletal fragility.

专家点评

杨英姿（美国哈佛大学医学院，教授)

The recent article by Professor Ren Xu’s team at Xiamen University School of Medicine, published in Developmental Cell and entitled ‘The p75 neurotrophin receptor controls the skeletal stem cell niche through sensory innervation’, provides compelling new evidence for the neural regulation of the skeletal stem cell (SSC) niche.What makes this study particularly noteworthy is its clear integration of mechanistic insights with clinical relevance. The authors not only demonstrate that sensory nerves represent an integral component of the SSC niche, but also employ an Alzheimer’s disease (AD) mouse model to establish that reduced p75NTR expression in sensory neurons leads to neuronal degeneration, decreased secretion of the niche factor SPP1 (osteopontin), and subsequent impairment of SSC function. These cellular and molecular changes ultimately manifest as diminished bone mass and delayed fracture healing. The clarity of this causal chain lends strong credibility to the translational significance of the findings, bridging basic stem cell biology and clinical bone pathology.

At a time when the intersection of bone and neural research is rapidly gaining momentum, this work sets an important benchmark for the field. It highlights that investigations of stem cell niches should extend beyond the traditional focus on local stromal cells and extracellular matrix components, and must also incorporate the regulatory influence of the nervous system. Looking forward, therapeutic strategies that target the neural–SSC axis, whether through small molecules, recombinant proteins or neuro-modulatory approaches, hold promise for tackling major clinical challenges, including osteoporosis, impaired fracture healing, and skeletal fragility associated with neurodegenerative diseases.

专家点评

邹卫国（海南医科大学/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，教授，杰青）

解读神经调控骨代谢的新范式：许韧教授团队揭示轴突引导因子SLIT2支配的交感神经是小鼠骨骼干细胞巢的关键组成部分

近期厦门大学许韧教授在JCI发表了Axon guidance cue SLIT2 regulates the murine skeletal stem cell niche through sympathetic innervation。海南医科大学/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心邹卫国教授对本文进行了深度点评。

骨骼干细胞（SSC）支配骨组织的动态平衡与损伤修复能力。干细胞巢（Niche）对于干细胞的功能调控至关重要。与造血干细胞、皮肤干细胞等相比，骨骼干细胞巢（Niche）研究甚少。传统骨科研究聚焦于局部因子（如BMPs、WNTs、PTHrP）和力学刺激对骨形成与骨吸收的调控。厦门大学医学院许韧教授团队近期发表于Journal of Clinical Investigation的突破性研究Axon guidance cue SLIT2 regulates the murine skeletal stem cell niche through sympathetic innervation，为我们打开了干细胞巢调节骨骼干细胞，进而调节骨骼稳态的新维度：交感神经是骨骼干细胞巢不可或缺的构成部分，并通过轴突引导因子SLIT2支配FSTL1分泌发挥核心调控作用。

许韧团队前期工作发现成骨细胞能分泌另一轴突引导因子SLIT3，并促进骨形成和骨骼再生修复（Nature medicine，2018；Bone Research，2020）。其最新研究发现轴突引导因子SLIT2对骨骼系统具有截然不同的影响和作用机制。骨源性SLIT2对骨骼系统影响不大，但是交感神经源性SLIT2缺失后小鼠骨骼中交感神经增加，骨骼干细胞减少，小鼠骨密度下降，表明SLIT2调节的交感神经是骨骼干细胞巢的重要构成部分。本研究表明，SLIT2在交感神经内发挥“自我限制”的作用，通过调控神经纤维在骨组织内的密度，间接维持健康的骨骼干细胞数量，是骨形成的“保护者”。

既往研究表明交感神经系统的节后纤维释放儿茶酚胺类物质（包括去甲肾上腺素和肾上腺素），并通过肾上腺素能信号系统调节骨稳态（如Leptin-SNS-β2AR轴）。但是许韧团队的研究发现，SLIT2介导的交感神经对骨骼干细胞（SSC）的调控作用，区别于已知的交感神经调控骨量的机制，不依赖于去甲肾上腺素或肾上腺素信号通路。他们的进一步研究表明SLIT2可以抑制交感神经元中FSTL1的产生，而FSTL1可以抑制骨骼干细胞的自我更新能力与成骨潜能。FSTL1作为骨组织交感神经分泌的直接抑制骨骼干细胞功能的关键因子，是一个极具吸引力的新的药物靶点。开发靶向FSTL1的中和抗体或小分子抑制剂，有望避免系统性抑制交感神经（如使用β受体阻滞剂）带来的心血管副作用，实现更加精准和安全的骨形成促进治疗。

交感神经来源的SLIT2-FSTL1轴对骨骼干细胞功能的精确而强大的负向调控，不仅是对骨稳态调控理论的重大补充与革新，更是架起了一座连接神经科学与骨科学的坚实桥梁。从骨科临床视角看，它提示骨质疏松症等骨科疾病可能是“神经源性骨病”。本研究鉴定了FSTL1这一极具潜力的全新治疗靶点，有望通过构建“神经友好型”骨骼干细胞巢，促进骨骼的再生与修复。更重要的是，它为骨骼干细胞微环境这一充满活力的交叉前沿领域提供了新的见解，预示着我们将在研究神经与骨骼的复杂对话中，不断揭示骨健康与骨疾病的新奥秘，并最终催生更精准、有效的骨科诊疗新策略。这项研究无疑是骨基础研究与转化医学进程中的一个新的闪耀路标。

专家点评

岳锐（同济大学，教授，杰青）

骨骼干细胞（Skeletal Stem Cells，SSCs）是位于骨组织中的关键干细胞群体，具备自我更新及多向分化潜能，是维持骨组织稳态与实现再生修复的重要细胞来源。尽管近年来对SSC的分类与功能研究不断深入，其微环境组成及调控机制仍有待明确。厦门大学医学院许韧教授团队在Journal of Clinical Investigation发表的重要研究揭示了交感神经作为SSC微环境的组成，明确了轴突导向因子SLIT2在此过程中的核心作用。该研究将SLIT2的功能从经典的神经轴突导向拓展到骨骼调控，提出了一个独立于传统肾上腺素能信号的“骨内神经-干细胞”调控通路。

缺失神经源性而非骨源性的SLIT2可导致小鼠骨量丢失。进一步分析表明，交感神经来源的SLIT2缺失引起其在骨组织中支配异常增强，破坏了SSC微环境的结构平衡，导致SSC数量减少，成骨潜能显著下降。深入机制研究发现，SLIT2通过抑制交感神经分泌的FSTL1来维持SSC功能。SLIT2敲除导致FSTL1表达水平上调，FSTL1作为BMP拮抗剂，能够抑制SSC的自我更新和成骨分化。而敲除交感神经中的FSTL1可以显著逆转SLIT2缺失导致的SSC数量减少和骨量下降，确立了SLIT2-FSTL1轴在SSC微环境调控中的核心作用。进一步利用骨髓消融与骨折模型，研究验证了SLIT2-FSTL1通路在骨再生过程中的关键作用。敲除FSTL1显著增加SSC数量，改善骨痂质量，并提升骨折愈合效果，提示靶向该信号通路有望成为骨再生治疗的新策略。

该研究发现将神经源性因子与干细胞命运直接关联，拓展了骨神经调控的新视角，为阐明SSC微环境的调控机制提供了新理论。在干细胞治疗不断推进及骨质疏松与骨折愈合障碍患者日益增多的临床现状下，该研究有望为优化干细胞微环境、提升骨科治疗效果提供新的突破口。综上所述，该研究不仅从机制层面深入拓展了我们对SSC微环境构成及神经调控机制的理解，也为未来针对骨骼干细胞微环境的骨科治疗策略提供了理论基础。

制版人： 十一

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