当把人脑类器官植入小鼠…

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2013年，发育生物学家玛德琳·兰卡斯特（Madeline Lancaster）首次培育出类脑器官。此后，全球脑科学界以及其他诸多领域广泛应用了这项技术，例如用它追踪人类胚胎的大脑发育过程，抑或构建阿尔茨海默病模型。

当然，普通大众对该技术仍很陌生。所谓的类脑器官本质上是什么，可以视作培养皿里的一颗微型大脑吗？将人类大脑类器官植入小鼠体内，会否创造超级智能啮齿类？它是否导致了一些伦理困境？

《新科学家》杂志的媒体人迈克尔·莱佩奇（Michael Le Page）造访英国剑桥分子生物学实验室，就类脑器官技术与兰卡斯特展开了深度对谈。

玛德琳·兰开斯特在实验室里

Q：您可否解释一下何为类脑器官？它算得上某种微型大脑吗？

A：

它们绝对算不上微型大脑。

类器官其实有多种不同类型。人脑包含众多结构，我们培育的类器官仅模拟其中某个或某几个区域。它们体积微小且发育不成熟，相比于拥有记忆、功能完备的真大脑，差距太大了。

就尺寸而言，类脑器官更接近昆虫大脑，但缺乏虫脑具备的组织结构。我认为其复杂程度可能不及虫脑。

Q：您是如何成功培育出首批类脑器官的？

A：

最初我使用小鼠胚胎脑细胞进行实验，将它们接种在培养皿中，任其生长。部分细胞未如预期那样紧密黏附于培养皿表面，而是脱离表面，然后相互聚集，形成了能够自组织的细胞球——外观非常近似发育早期阶段的脑组织。后来我们运用人类胚胎干细胞也成功实现了同样的培育过程。

Q：为何类脑器官的出现被视为重大突破？

A：

人类大脑无与伦比，它的存在决定了我们的本质。不过长期以来，大脑就像个黑匣子。小鼠实验根本无法捕捉人脑所有的复杂性。而类脑器官的出现，突然在这黑匣子上开了扇窗口。

Q：可以举例说明吗？

A：

我们运用类脑器官开展的最早期工作之一，是为小头畸形症建立疾病模型。

该病表现为患者大脑体积异常偏小。如果将导致小头畸形的基因突变引入小鼠身体，其脑部尺寸完全不受影响。鉴于此，我们选用人脑类器官作一步观察。结果显示，引入突变成功使得类脑器官的体积缩减。这深化了我们对该疾病的认知。

百日类脑

Q：目前通过类脑器官获得的最重要发现是什么？

A：

我们已开始深入理解人类大脑为何如此独特。

有个让我振奋的发现：人类所拥有的能够生成神经元的干细胞，其行为模式明显不同于小鼠乃至黑猩猩的干细胞，其中关键之处是我们的发育速度慢很多。人类干细胞有更长时间用来扩增，产生更多干细胞，最终能形成数量更庞大的神经元。

Q：这类研究会带来实际应用吗？

A：

我们开展的许多基础生物学研究都对疾病治疗具有重要启示。虽然我们主要聚焦于人类与黑猩猩的遗传差异这类演化问题，但实验揭示的某些关键基因往往关乎人类疾病——任何对人类大脑发育至关重要的基因，一旦发生突变，很可能引发脑部疾病。

Q：您认为这项研究将催生哪些疗法？

A：

短期内，我们将看到类脑器官被应用于药物筛选。我对那些缺乏新疗法的领域抱有很大期待，比如精神障碍和神经退行性疾病。

举个例子，目前精神分裂症的治疗仍依赖着五十年前开发的药物。类脑器官模型有望为此类领域开辟新突破口。

从长远来看，或许类器官本身就能作为治疗方法。当然，并非所有脑区都适合这一套，比如储存记忆、塑造个性的海马体和额叶，但不难想见，针对帕金森病患者黑质区域多巴胺能神经元退化的情况，我们完全可以尝试培育相应类器官并给开展移植治疗。

Q：人类大脑类器官是不是已经被植入动物大脑了？

A：

没错，但并非作为治疗手段，而是旨在自我改进。

由于类器官缺乏血管系统以及来自大脑外部的其他细胞类型，尤其是小胶质细胞这种大脑免疫细胞，已有一些研究团队为观察此类细胞如何与人类脑组织相互作用，而选择将类器官移植至小鼠脑中。

Q：对于人脑类器官植入动物体的情况，我们需要感到担忧吗？

A：

神经元的主要功能之一是与其他神经元建立连接。当我们把人脑类器官植入小鼠大脑后，确可观察到它们与小鼠脑细胞产生连接，但此类连接无组织性。接受移植的小鼠反而在认知测试方面表现更糟糕了，好像大脑短路一般。目前还创造不出智力超群的啮齿类。

彩图展示了充满神经连接的类脑器官

Q：这个领域未来有没有可能出现真正增强认知能力的应用？

A：

我们距离那个阶段仍相当遥远。

决定人类高阶思维的关键在于——大脑各部分如何互联，神经元之间怎样建立连接，神经元集群以何种方式沟通，不同脑区之间如何协同工作。这关乎整个结构体系。即便未来培育出具备理想组织结构的类脑器官，也还有许多其他方面要突破。

比如时间，小鼠寿命约两年，对比人类智能发育至“完全形态”的过程，这段长度不足挂齿。又比如体积，人脑的非凡离不开其非常的大尺寸；而我们绝无可能将人类规格的脑组织装入小鼠头颅。

Q：就尺寸问题而言，当前最主要瓶颈在于缺乏血管系统，这意味着类脑器官在直径达到几毫米时就会开始死亡。为突破这方面限制，学术界已取得哪些进展了呢？

A：

我并非要低估已有成果，但现实就是：制备脑组织相对容易，因为它可以自主发育成形，而构建血管网络复杂太多。

目前来说，研究人员在引入血管细胞方面已取得初步进展，不过距离实现真正具有功能性的血液灌注，仍有很长路要走。

Q：这条长路会长到什么程度呢？

A：

我认为需要数十年时间。您或许觉得这个推测高估了难度。

但我要强调，大脑血管网络的血液灌注功能，是全身系统协同作用的结果；为类器官构建血管系统，意味着配备一具完整身体。短期内不可能在培养皿里造出完整的生命体。

Q：是否可以认为，只要突破您所说的技术瓶颈，就可以培育出全尺寸的类脑器官了？

A：

即便真在培养皿里培育出完全成形、具备血管系统的全尺寸人脑类器官，如果没有信息的输入与输出，它也无法思考任何内容。

我们通过动物实验发现：若在发育阶段将动物眼睛封闭，后期再给打开，虽视觉功能恢复正常，大脑却无法解析视觉信号——这些动物陷入了功能性失明。

上述情况适用于所有感官系统以及我们与世界的全部互动。大脑发育、意识形成、认知构建的过程难以脱离完整机体而存在。倘若大脑从未体验任何事物，它也将想之无物。

Q：类脑器官技术的发展日新月异，我们应如何把握好界限，明确孰可为孰不可为？

A：

学界常纠结于“意识”的定义与测量。我不确定大家能否达成共识，因为从某种意义上说，我甚至只能确定自己脑海中的意识，对于近在眼前、与我对话的您，我都无力证明这具系统是否存有意识。

当然，我们能够尝试一些可量化指标用以评估形成意识所需的条件，例如组织结构、输入和输出、发育成熟度以及尺寸大小等。从这些维度看，实际上小鼠满足多项“意识”标准，但我们绝不会认为啮齿类具备人类所谈论的那种“意识”。脑容量是一大关键制约因素。

因此，即便我们培育出完全神经网络化的人脑类器官，只要其体积是小的，人类级意识就无从产生。相较于直接测量意识本身，通过多维度评判标准来作间接观察，应当是更具实践意义的路径。

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