Nature重磅：纽约大学发现衰老会导致巨噬细胞减少

组织稳态依赖于多种巨噬细胞群，这些巨噬细胞群驻留在不同的亚组织区室或微环境中，并被认为支持特殊的组织功能。最近的研究表明，血管微环境的功能衰退可能导致各种与年龄相关的疾病发生。

然而，目前尚不清楚组织驻留巨噬细胞如何延缓或加剧这种微环境特异性的衰老过程 。

2025年10月15日，来自纽约大学的研究团队在Nature杂志发表题为“Niche-specific dermal macrophage loss promotes skin capillary ageing”的文章。

该研究发现，毛细血管相关巨噬细胞 (CAM) 会随着年龄的增长而选择性丢失，从而导致老年小鼠的血管修复受损和组织灌注减少。

为了模拟哺乳动物组织衰老，研究人员采用了活体显微镜技术，在活体小鼠的整个生命周期内，以非侵入性的方式观察皮肤驻留的巨噬细胞群。结果发现，随着年龄增长，皮肤巨噬细胞含量在微环境中特异性下降，且上层真皮的巨噬细胞丢失速度比表皮和下层真皮更快。

值得一提的是，利用 Cre 依赖性双报告系统（ Cx3cr1 creERT2 R26 mTmG ）对小鼠进行荧光标记的 CAM 的延时记录发现，缺乏相关巨噬细胞的毛细血管的红细胞流动阻塞率更高。

鉴于毛细血管相关巨噬细胞（CAM）与毛细血管血流之间的联系，研究人员接下来评估 CAM 支持毛细血管功能的细胞机制。利用激光诱导的血液凝固模型来精确瞄准和阻止单个毛细血管段中的血流，并追踪了周围 CAM 到激光诱导的血凝块的每日位移，发现 CAM 募集到毛细血管损伤部位以及红细胞吞噬局部限制在约 80 µm 以内，并且主要发生在受伤后的前 2 天内。这些数据表明，局部 CAM 募集（部分通过 CX3CR1 信号传导）对于毛细血管修复和生理衰老过程中血管网络的长期保存至关重要。

此外，研究还发现局部 CAM 的募集和吞噬细胞对血管碎片的清除对于维持毛细血管功能至关重要。

以往研究表明稳态 CAM 增殖不足以维持稳定的群体密度，但尚不清楚诸如大面积组织损伤等外部因素是否能够长期增加 CAM 密度，并改善老年小鼠的毛细血管功能。

本研究表明，老年小鼠的 CAM 可以在环境变化（例如组织损伤）后稳定扩增。考虑到损伤会对小鼠机体带来不利影响，研究人员接下来寻求可直接增加 CAM 密度而不造成局部损伤的方法。具体来说，研究人员使用了经典巨噬细胞生长因子 CSF1 与猪 IgG Fc 区（CSF1-Fc）的融合蛋白进行刺激，据报道该蛋白可以强效增加多种组织（包括皮肤）中的巨噬细胞密度 。结果发现，与对侧 PBS 对照组相比，CSF1 治疗组爪中的 CAM 显著增加，而对侧 PBS 对照组与治疗前相比没有显著变化。

值得注意的是，与PBS处理的对照组小鼠相比，CSF1治疗足以改善老年小鼠的稳态毛细血管血流，并促进毛细血管修复和再灌注。这些数据表明恢复老年小鼠真皮巨噬细胞密度可以改善与年龄相关的血管功能障碍。

总的来说，该研究表明，CAM 的损失：(1) 在生命的最初几个月内开始；(2) 在整个生命过程中不断进行；(3) 在功能上损害血管功能。此外，这项研究为在活体哺乳动物的单细胞水平上研究与年龄相关的组织稳态偏差提供了很好的基础。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09639-y