港城大郑宗立：推动“DNA手术”向更安全、更高效方向发展

来源：环球网

【环球网报道 记者 张寒玥】近日，由香港城市大学（港城大）生物医学院副教授、引正基因联合创始人郑宗立主持的“治疗遗传性疾病的体内体细胞人类基因组编辑：将新型基因组编辑和工程交付载体转化为临床试验”项目，获得了香港特区政府“产学研1+计划”的重点支持。

“从基因组层面干预并治愈疾病，一定会引领未来医学的变革。” CRISPR基因编辑技术兴起，令郑宗立看到了实现“DNA手术”的真正可能。他参与开发的GUIDE-seq方法，后来成为全基因组范围内无偏倚分析CRISPR编辑效果的重要参考工具，助力美国FDA于2023年12月批准Casgevy，这是首个利用精准基因组编辑技术的CRISPR疗法。

跨学科平台加速科研成果转化

2015年7月，郑宗立加入港城大生物医学科学系，开启科研生涯新篇章。他坦言，除去家人对这座城市的喜爱，更源于港城大的支持与潜力：“港城大开始在生物医学领域加大投入，创立生物医学系，为科研团队搭建优质平台；此外，灵活的管理机制也让科研人员的创新想法能够快速落地。”他还特别提到，在来港城大工作前的面试中，与港城大高级副校长（创新及企业）、杨建文讲座教授（生物医学）杨梦甦教授的深入交流，更让他看到实现科研理想的更多可能——“这是一所‘年轻’的学校，年轻就意味着无限的未来。”此外，2022年以来，胡梁子慧生物医学教授、生物医学系系主任黄聿教授为学系营造了一个自由且充满鼓励的科研环境。

值得一提的是，2016年底，瑞典卡罗琳斯卡医学院在香港特区设立刘鸣炜再生医学研究中心。借助研究中心的前沿学术成果，以及港城大国际化的平台与资源网络，郑宗立得以同时在两校实验室开展研究，从实验室空间、项目资金，到国际学术交流、产学研合作，获得优越的全方位支撑。2018年，城大与卡罗琳医学院签署合作备忘。“这样的机会对普通香港学者而言十分难得，也让我们能够自由地去挑战高风险、高潜力的科研项目” 他说道。“与此同时，香港特区政府大力发展科创，将生物医药纳入创新科技发展核心支柱，通过“产学研1 +计划”等政策给予资金与资源扶持。今年6月，郑宗立主导的“治疗遗传性疾病的体内体细胞人类基因组编辑：将新型基因组编辑和工程交付载体转化为临床试验”项目入选该计划第二批资助名单，进一步加速了“DNA手术”技术向临床应用的转化。

“DNA手术”颠覆慢性病传统治疗模式

“如果有可靠的手术机会，我们都更倾向于做手术，而不是选择长期甚至终身服药。”郑宗立在采访中这样强调。不同于传统治疗中“长期服药、每个用药周期的中后期药效渐弱、导致病情反复”的困境，“DNA手术”通过精准体内基因编辑，直接修复致病基因根源，从源头上治疗疾病——这正是该技术有望实现铲除病根的核心。

然而，一个核心挑战在于如何确保“DNA手术”的精准与安全。长期以来，基因编辑中的脱靶效应是制约其临床应用的主要难点。为此，郑宗立从三个维度精准地构建编辑系统：第一层为蛋白识别PAM DNA序列，如同输入“用户名+密码”，使编辑工具初步锁定目标位点；第二层是向导RNA配对识别DNA，相当于“手机短信验证”，进一步提高识别特异性；第三层则是时间维度的控制，使“基因手术刀”在体内仅存续12至24小时便迅速降解，避免因长时间滞留增加风险，相当于要1分钟内在电脑上输入手机验证码。

“我们最新采用的蛋白型‘基因手术刀’，快速起效、无需转录、无需翻译，并能迅速降解，既高效又精准，在目前的临床管线中未检测到过脱靶现象。”据他介绍，团队已将这种快速起效、快速降解的“DNA手术”推广至临床试验，并成为全球首个开展该疗法的临床研究，为慢性病根治提供了新路径。

值得一提的是，在递送技术方面，郑宗立创新性采用了“类病毒颗粒”作为载体——利用病毒外壳的天然侵染不同组织器官的能力，在将其内部遗传物质移除后，装入编码“基因手术刀”的蛋白组分。该方法既保留了病毒载体高效进入细胞的特性，又能避免其它病毒载体可能带来的“手术刀长期残留体内”的安全隐患。

“目前我们还面临大片段基因插入效率提升、神经细胞等难靶向组织递送等难题。”郑宗立坦言，若能攻克这些瓶颈，“DNA手术”不仅可用于慢性病治疗，还能拓展至肿瘤领域——比如直接在患者体内T细胞中精准插入受体，以及多重编辑，开发更精准高效的In vivo CAR/TCR-T疗法，为肿瘤治疗开辟新方向。

让科研成果落地 真正惠及患者

在郑宗立看来，“高校科研者”与“企业联合创始人”的双重身份相辅相成——高校为创新提供理论与前沿技术储备，企业为成果转化搭建落地场景，并且要保持持续创新能力，二者协同推动科研与产业一体化发展。

今年5月，郑宗立及其团队开发的基因编辑药物成功注射入患者体内。那一刻，他深切体会到了这两种身份带给他的不同感受：“在高校发表论文固然重要，但看到研究成果真正用于治疗患者，这份欣慰和成就感无可替代——事实上，我最初选择投身科研的初衷，就是为了最大程度地解决临床问题。”

对于年轻科研人员，郑宗立鼓励他们主动参与国际科研合作，拓展视野，寻找真正契合个人兴趣的研究方向。此外，他提醒青年学者不应盲目追求“短平快”的成果，而应着眼于具有全球影响力的长远目标，力争成为所在领域的专家。在他看来，优秀的科研人才始终要有探究未知世界的好奇心，再若有对技术创新的兴趣并与解决实际医学问题紧密结合，最终将有助于生物医学领域的进步与发展。

当前，粤港澳大湾区生命健康产业蓬勃发展，香港特区作为全球生物医药企业战略布局的重要枢纽，正迎来前所未有的机遇。郑宗立表示，未来将继续带领团队深耕基因编辑技术，推动“DNA手术”向更安全、更高效的方向发展。