南开大学何刚课题组JACS | 仿生“开-关”策略：无保护醛糖高效合成1,2-顺式烯基呋喃碳-糖苷

导读

碳-糖苷因其优于氧-和氮-糖苷的代谢稳定性，使其在药物开发中备受关注。然而，如何高效合成碳-糖苷仍面临巨大挑战。天然糖类多羟基的存在使得反应的化学和位点选择性难以控制，自然界生物体内“分子机器”的精准合成，为化学家开发新型合成策略提供了关键灵感。近日，南开大学何刚团队开发了一种仿生“开-关”策略，实现了从天然无保护醛糖直接合成1,2-顺式烯基呋喃碳-糖苷。该方法具有以下亮点：（1）直接使用无保护醛糖，无需保护和脱保护操作；（2）底物适用范围广，兼容多种无保护醛糖与烯基硼酸；（3）操作简便，条件温和，立体选择性高（α/β最高 >20:1），可克级放大；（4）经烯基糖苷的下游转化可快速获取具有挑战性的1,2-顺式烷基呋喃碳-糖苷。该工作为合成无保护呋喃型碳-糖苷及开发碳-糖苷类药物与功能材料提供了新思路，相关工作近期发表在Journal of the American Chemical Society 期刊上。

研究内容

受酶促碳-核苷生物合成启发（图1a），南开大学何刚 教授团队开发了一种仿生“开-关”策略，具体而言：以吗啉模拟碳-糖苷合酶中赖氨酸残基的角色，与醛糖形成线性亚胺中间体，随后与烯基硼酸发生Petasis反应，高选择性生成1,2-反式线性多羟基胺；紧接着，利用 高亲电性 二氟卡宾选择性激活C–N键，促进分子内S N 2取代，由C4羟基进攻异头碳，通过“开环-关环”过程高效构建1,2-顺式呋喃碳-糖苷（图1b）。

图1. 背景介绍与反应设计

该方法展现出优异的底物普适性。多种芳基或杂芳基乙烯基硼酸、直链、环状和多烷基取代的烯基硼酸，以及炔基硼试剂和芳基硼酸均可兼容，以良好的产率和良好至优异的非对映选择性得到目标产物（图2a）。此外，该方法也适用于雌酮等天然产物和药物分子的糖基化（图2b），并对多种天然单糖和二糖同样表现出广泛兼容性（图2c）。

该策略还具有良好的合成应用潜力（图2d），包括“一锅法”、克级实验以及呋喃碳-糖苷的衍生化。值得一提的是，通过该研究团队开发的仿生“开-关”策略，从商业可得的L-木糖出发，只需3步即可克级制备热致液晶材料（图2e）。传统路线需从D-葡萄糖经9步操作且涉及锂试剂和低温等严苛条件，作者的方案提供了一条更高效获取该类结构的途径。

图2. 底物范围与合成应用

控制实验（图3a）为反应机理提供了关键证据：1）D₂O的使用显示主产物未被氘代，副产物（44-D）源自中间体水解；2）二氟卡宾捕获实验显著抑制环化，分离产物49证明了二氟卡宾的参与。基于以上结果和先前的报道，作者提出了可能的机理：1）开环与C–C键形成：吗啉与醛糖生成亚胺中间体，经TS-I实现乙烯基迁移；2）C–N键活化：二氟卡宾与吗啉单元依次形成叶立德Int-II与季铵盐Int-III，活化烯丙基C–N键；3）SN2关环：C4羟基进行分子内SN2环化，得到异头碳构型翻转的1,2-顺式呋喃碳-糖苷产物（图3b）。

图3.机理研究

总结

综上，南开大学何刚团队开发了一种仿生“开-关”策略，可直接从无保护醛糖高效合成1,2-顺式烯基呋喃碳-糖苷。该策略的核心过程1)“开”：通过吗啉充当C-糖苷合酶中赖氨酸残基的角色介导醛糖开环，并与烯基硼酸经Petasis反应构建C–C键；2)“关”：利用二氟卡宾活化C–N键，触发分子内SN2脱胺环化，最终高效构建1,2-顺式烯基呋喃碳-糖苷。

相关工作近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，南开大学何刚教授为本文通讯作者，南开大学2022级博士研究生孙东阳为论文第一作者，硕士研究生窦雪瑞也对该工作做出了重要贡献。

导师简介：http://www.gongchenlab.com/col.jsp?id=101

文献详情：

A Biomimetic Procedure for the Synthesis of 1,2-cis C-Vinyl Furanosides from Unprotected Aldoses

Dongyang Sun, Xuerui Dou, Fen Wang, Jiawei Wu, Wenbo Wang and Gang He*

J. Am. Chem. Soc.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c14877

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