青少年喝酒会不会让成年后更焦虑？科学家揭示丘脑室旁核星形胶质细胞GLT1功能缺陷导致焦虑的机制

2025年10月13日，奥古斯塔大学Seungwoo Kang在Neuropsychopharmacology发表：Glutamatergic dysfunction of astrocytes in paraventricular nucleus of thalamus contributes to adult anxiety susceptibility in adolescent ethanol exposed mice，揭示了丘脑室旁核星形胶质细胞的谷氨酸功能障碍导致青少年期乙醇暴露小鼠在成年后易感焦虑。

青少年时期反复暴露于乙醇会增加成年后的焦虑风险，但其潜在机制尚不明确。丘脑室旁核（PVT）被认为是调控焦虑的关键脑区并受到早期生活经历的影响。因此，本研究探讨了青少年期间歇性反复乙醇暴露（AIE）如何影响成年期PVT的神经活动及焦虑相关行为。研究发现，AIE导致成年小鼠出现焦虑样行为并伴随PVT神经元活动增强。抑制PVT神经元可缓解该焦虑，证实其关键作用。AIE小鼠PVT中星形胶质细胞表达的谷氨酸转运体GLT1减少，导致谷氨酸清除能力下降、神经元过度兴奋。在健康小鼠中特异性敲除PVT星形胶质细胞GLT1足以诱发焦虑；而增强AIE小鼠PVT中GLT1功能则可缓解焦虑。结果表明，PVT星形胶质细胞GLT1功能缺陷是AIE引发成年焦虑的核心机制，提示其为酒精相关情绪障碍的潜在治疗靶点。

图一 AIE在成年小鼠中引发焦虑样行为

为了评估AIE在成年期引起的行为变化和脑部适应性改变，作者在小鼠四周龄时，根据慢性间歇性乙醇暴露方案将其分为乙醇暴露组和空气对照组。该处理持续三周，并在小鼠结束青春期前终止。在最后一次乙醇暴露后经过四周戒断期，通过旷场实验、高架十字迷宫实验和明暗箱实验评估其焦虑样行为。

结果：

两组小鼠的总移动距离相似，但AIE组小鼠在开放旷场中心区域停留的时间显著短于对照组。在高架十字迷宫实验中，AIE组在开放臂停留的时间少于对照组。同样，在明暗箱实验中，AIE组在明亮光照区域停留的时间也少于对照组。与对照组相比，AIE组小鼠在AIE处理后四周戒断期进行的自发交替行为测试中，短期空间工作记忆未出现显著变化，表明青少年期反复酒精暴露增加了成年期对焦虑样行为的易感性。作者通过电生理和光纤钙成像发现，AIE导致成年小鼠PVT神经元自发放电频率升高。在旷场实验中，当小鼠进入焦虑相关的中心区域时，AIE组PVT的钙信号瞬变幅度显著强于对照组，而在边缘区域无差异。结果表明，AIE可诱导PVT神经元过度活跃，且其活动增强与焦虑样行为密切相关。

图二 化学遗传学抑制PVT神经元可缓解AIE诱导的焦虑样行为

为了评估PVT神经元的适应性改变是否参与了AIE小鼠成年期焦虑表型的形成，作者探究通过化学遗传学方法抑制PVT神经元是否能够缓解AIE诱导的焦虑样行为。

结果：

在离体电生理记录中，证实了DREADDs配体JHU31760（J60，20 μM）的应用能有效抑制表达hM4Di的PVT神经元的放电活动。随后作者发现，给予JHU37160后，表达hM4Di的AIE小鼠在旷场中心区域停留的时间显著增加，而总移动距离没有明显变化。在高架十字迷宫实验中，对PVT的化学遗传学抑制也显著增加了小鼠在开放臂停留的时间。值得注意的是，化学遗传学抑制PVT并未改变对照组小鼠在中心区域或开放臂的停留时间。这些结果表明，抑制PVT活动能够缓解青少年期乙醇暴露在成年期引发的焦虑样行为。

图三 恢复PVT星形胶质细胞中GLT1的表达可改善AIE诱导的焦虑样行为

由于AIE降低了PVT中GLT1的表达，导致谷氨酸水平升高并伴随焦虑样表型，作者试图探究在PVT中恢复GLT1的表达是否能够逆转AIE引起的行为改变。

结果：

在旷场实验中，恢复PVT星形胶质细胞GLT1表达的小鼠，其因AIE导致的中心区域停留时间减少现象得到逆转，且移动总距离未发生变化。在高架十字迷宫实验中，恢复PVT GLT1表达的小鼠在开放臂的停留时间也得到恢复，而该指标在AIE处理后原本显著降低，且移动距离同样没有改变。这些结果表明，在AIE小鼠的PVT中恢复GLT1表达，可改善其焦虑样行为表型。综上所述，作者的研究支持这一假说：青少年期反复乙醇暴露通过影响星形胶质细胞谷氨酸转运体GLT1，改变了PVT中星形胶质细胞与神经元之间的谷氨酸信号传递能力，从而至少部分导致了成年期的焦虑样表型。

该研究揭示，青少年期酒精暴露可导致成年小鼠PVT星形胶质细胞谷氨酸转运体GLT1功能下降，引发谷氨酸清除障碍、PVT神经元过度兴奋，进而诱发焦虑样行为。这表明星形胶质细胞的谷氨酸调控功能障碍是酒精相关情绪障碍的关键机制，为治疗青少年酒精暴露后的成年焦虑提供了新的靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02264-3

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