斯坦福大学牵头！绘制首份人类动脉血管系统细胞与转录组图谱，揭示不同部位疾病易感性的分子机制

近日，斯坦福大学牵头的研究团队在《Cell Genomics》发表重磅成果：他们首次构建了健康人类动脉多节段的细胞与转录组图谱，通过单细胞测序结合空间转录组技术，解析了不同动脉段（如冠状动脉、升主动脉、颈动脉）的细胞组成、胚胎起源印记及疾病相关基因表达差异，为理解“为何同一根动脉的不同部位易患不同疾病”这一困扰医学界多年的问题提供了关键线索。

图形摘要

研究背景：动脉同形不同命的谜题

人类动脉的单细胞RNA与空间景观

人类大动脉（如主动脉及其分支）的形态与结构看似一致，却有着截然不同的疾病易感性：冠状动脉与颈动脉易受动脉粥样硬化侵袭，升主动脉与主动脉根是遗传性动脉瘤的重灾区，而肾下腹主动脉与肺动脉则更易因吸烟或甲基苯丙胺暴露出现病变。此前研究推测，这可能与胚胎发育起源不同或血流动力学差异有关，但缺乏健康组织的分子数据支撑。我们需要一份正常动脉的基准图谱，才能对比疾病状态下的变化，基于此，研究团队开展了此项研究，首次在健康人动脉中系统解析细胞类型与分子特征。

研究核心发现

大动脉的平滑肌细胞

人类动脉的外膜成纤维细胞

研究团队与器官捐赠网络合作，收集了6名捐赠者的9个不同动脉段（包括升主动脉、主动脉弓、降胸主动脉、肾下腹主动脉、髂动脉、冠状动脉、颈动脉、肺动脉及主动脉根）。通过优化的酶解方案（减少血管结缔组织干扰），共获得18.7万个单细胞，并结合空间转录组定位细胞位置。

核心发现一：重新定义动脉细胞类型——收缩型与微血管型平滑肌细胞

传统认知中，动脉壁的平滑肌细胞（SMC）是均一的收缩细胞，但图谱显示：

SMC分为两大亚群：介质层收缩型SMC（高表达MYH11、CNN1等成熟收缩标记）与外膜微血管型SMC（低表达收缩标记，高表达COX4I2、IGFBP4等微血管标记）。后者定位于外膜小血管，类似血管壁的周细胞，但标记基因更特异。进一步细分发现，微血管型SMC又分为两个功能不同的亚群，提示动脉壁存在更复杂的细胞异质性。

此外，成纤维细胞（占细胞总数20%）也被重新分类：研究否定了COL1A1、FSP1等传统成纤维细胞标记的特异性，筛选出PI16、SFRP2、MFAP5作为血管外膜成纤维细胞（AdvFib）的特异性标记，并发现其按胚胎起源聚类——神经嵴来源的动脉段（如升主动脉）富集TGF-β信号活跃型成纤维细胞，而体节来源的段（如降胸主动脉）富集BMP信号活跃型成纤维细胞。

跨血管的不同内皮细胞群体

核心发现二：胚胎起源主导成人血管身份——基因表达烙印终身

通过UMAP降维分析，研究团队发现：不同胚胎起源的动脉段，细胞基因表达模式高度相似。例如，均起源于神经嵴的升主动脉与颈动脉，其成纤维细胞与SMC的转录组聚类更近；而起源于体节的降胸主动脉，细胞表达模式与其他体节来源的段（如肾下腹主动脉）更接近。更关键的是，这种胚胎印记持续影响成人基因表达：研究检测到，起源于第二心场与神经嵴的动脉段，其细胞中ISL1、HAND2、MEF2C等胚胎转录因子的结合位点，在差异表达基因的调控区显著富集。这意味着，我们在胚胎期获得的分子标签，会伴随一生影响血管的基因表达与功能。

胚胎起源在成人血管身份中的核心作用

核心发现三：疾病风险藏在成纤维细胞与SMC中——非编码RNA也来搞事情

为什么不同动脉段易患不同疾病？研究聚焦差异表达基因与疾病遗传信号的关联：

• 成纤维细胞是隐藏的关键：马凡综合征（FBN1突变）、洛伊-迪茨综合征（LOX突变）等遗传性动脉瘤的相关基因，在升主动脉（疾病易感段）的成纤维细胞中表达显著低于降胸主动脉（ resistant段）。相反，导致动脉瘤风险增加的PRKG1基因，在升主动脉成纤维细胞中高表达。

• SMC同样重要：冠状动脉与颈动脉（动脉粥样硬化易感段）的成纤维细胞与SMC中，富集了大量冠心病相关GWAS基因（如45个基因在成纤维细胞中差异表达，30个在SMC中）。

• 非编码RNA的角色：长链非编码RNA（lncRNA）并非垃圾RNA——图谱显示，lncRNA具有强烈的细胞类型与节段特异性，且富集了冠心病相关GWAS单核苷酸多态性（SNP）。例如，部分lncRNA在动脉内膜SMC中高表达，可能参与调控SMC的表型转化（从收缩型到促炎型）。

研究还对比了男女动脉细胞的基因表达，发现超过90%的性别差异基因不在性染色体上：SMC中，男性富集与埃勒斯-当洛斯综合征相关的基因；内皮细胞（EC）中，女性富集与黄斑变性相关的基因。这解释了为何某些血管疾病（如马凡综合征、大动脉炎）存在性别偏好。

血管疾病变异在节段转录组差异中的富集

细胞类型与动脉节段特异性的非编码转录组

研究意义：从机制模糊到精准靶点

该图谱的发布，为血管疾病研究提供了正常基准与分子地图：首先，重新认识细胞角色，成纤维细胞不再是被动支持细胞，而是主动调控血管身份与疾病风险的关键玩家；其次，胚胎起源指导治疗，针对不同胚胎来源的动脉段，可设计差异化的治疗策略；最后，非编码RNA成新靶点，lncRNA的特异性表达，为开发细胞类型靶向疗法（如siRNA沉默致病lncRNA）提供了可能。

下一步，研究团队将结合疾病样本，验证这些分子差异如何导致疾病发生，最终实现血管疾病精准治疗。

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00290-3

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