上海
10月14日，海军军医大学王红阳院士/董立巍教授团队等在国际权威期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表了一项突破性研究：肝型磷酸果糖激酶（PFKL）——一种原本参与糖酵解代谢的酶，竟通过跨界调控表观遗传，成为提升组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）实体瘤疗效的关键因子。研究还开发了针对性治疗肽，该肽显著增强HDACi的抗肿瘤效果，为解决实体瘤耐药问题提供了全新路径。
研究背景：HDAC抑制剂实体瘤疗效亟待突破
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类通过移除组蛋白乙酰化修饰、抑制抑癌基因表达的表观遗传开关。HDAC抑制剂（HDACi）能逆转这一过程，已在淋巴瘤等血液系统肿瘤中展现疗效，但对肺癌、乳腺癌、胆管癌等实体瘤却效果有限——仅约30%患者响应，且易产生耐药。HDACi的实体瘤瓶颈，要么是药物进不去细胞核，要么是与靶点结合不够紧，要么是肿瘤细胞通过代谢重编程逃避抑制。团队的研究目的是想知道：有没有细胞内的帮手能帮HDACi精准发力？
研究发现：PFKL从代谢酶变身表观调控因子
PFKL缺陷导致胆管癌细胞对HDAC抑制剂产生耐受
PFKL在体内增强HDAC抑制剂的疗效
研究团队以胆管癌（CCA）为模型，首先通过全基因组CRISPR-Cas9筛选发现：敲除PFKL的肿瘤细胞，对HDACi（如罗米地辛）的敏感性下降近10倍。这一结果让团队意外——PFKL不是负责糖酵解的代谢酶吗？怎么会影响表观药物疗效？
为排除代谢功能的干扰，研究人员做了两步验证：一是用糖酵解抑制剂处理细胞，发现不影响HDACi敏感性；二是突变PFKL的酶活性中心，依然能恢复敲除细胞的药物响应。这说明PFKL的作用和代谢无关，是全新的非经典功能。
进一步研究揭开谜底：核定位的PFKL能直接结合I类HDAC（HDAC1/2/3/8）——这些是HDACi的主要靶点。通过分子互作实验，团队发现PFKL的C端结构域与HDAC1的170-183位氨基酸结合，而其中两个锌结合残基（D176、H178）是关键——它们不仅介导PFKL与HDAC1的结合，还能拉近HDAC1与罗米地辛的锌结合基团（ZBG），让药物更紧密地螯合HDAC1中的锌离子，抑制其酶活性。
PFKL不依赖于其代谢功能，增强罗米地辛的促转录效应
PFKL直接与I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）相互作用，调节细胞表观遗传状态
研究突破：设计了治疗肽增敏剂，让HDACi如虎添翼
PFKL-552-572-R8肽在体内外均提升罗米地辛的抗肿瘤疗效
既然PFKL的结合能力决定了HDACi的疗效，那能不能通过增强这种结合，来提升药物效果？研究团队瞄准了PFKL上的Thr562残基——这个位点突变后，PFKL与HDAC1的互作会减弱。基于此，团队设计了治疗肽PFKL-552-572-R8：截取PFKL的552-572位氨基酸，加上8个精氨酸（R8）帮助穿透细胞膜进入细胞核。实验显示：
在PFKL低表达的胆管癌细胞中（HuCCT1），该肽能让罗米地辛的细胞毒性提升3倍；
在肺癌耐药细胞中，该肽与罗米地辛联用，肿瘤生长抑制率从20%提升至70%；
动物实验中，HuCCT1异种移植瘤的体积缩小了60%，而单独用罗米地辛仅缩小20%。
更关键的是，这个肽不直接作用于HDAC，而是辅助PFKL更好地绑定靶点，因此不会增加脱靶毒性。
PFKL-552-572-R8肽拓宽了罗米地辛在多种实体瘤中的应用场景
研究意义与未来展望
研究还发现，PFKL的表达水平与HDACi疗效直接相关：在响应罗米地辛的患者来源异种移植（PDX）模型中，PFKL的核表达量是耐药模型的2倍；而在乳腺癌、肺癌细胞中，高表达PFKL的细胞对HDACi更敏感。这意味着，PFKL有望成为预测HDACi疗效的生物标志物——未来医生可以通过检测患者肿瘤中PFKL的表达，筛选出最可能受益的人群。更重要的是，研究团队绕开了直接靶向HDAC的陷阱。HDAC抑制剂的问题在于不够精准，而研究团队的策略是增强内源性调控——利用PFKL这个细胞内的天然助手，让药物更精准地作用于靶点。这种间接增敏的方式，可能会减少副作用，扩大适用人群。
下一步研究团队要验证该肽在更多实体瘤中的效果，比如肝癌、胃癌，同时优化其药代动力学，让它更稳定、更容易到达肿瘤部位。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02443-0
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