Nat Genet | 李斌/刘芝华/许雯雯/李志刚/王振宁合作发现GPR116+周细胞驱动食管鳞癌转移新机制

肿瘤转移是导致癌症患者死亡的主要原因。然而，肿瘤微环境（TME）中的细胞多样性及其相互作用如何促进转移仍不完全清楚。食管癌发病隐匿，超过50%的患者在初诊时已发生转移，患者5年总体生存率仅约20%，亟需深入解析原发位点TME促进肿瘤细胞转移的关键机制并发现新的治疗靶点和生物标志物。周细胞是嵌于血管基底膜中的壁细胞，在血管发育和重塑中发挥重要作用。近期研究表明，在结直肠癌、肺腺癌等肿瘤中，周细胞比例相较于正常组织有所增加，暗示其与肿瘤进展相关，但周细胞在肿瘤免疫和转移进程中的功能异质性仍有待深入探索。

近日，广州医科大学李斌团队、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院刘芝华团队、广州医科大学许雯雯团队、上海交通大学医学院附属胸科医院李志刚团队、中国医科大学王振宁团队合作在Nature Genetics杂志发表题为Single-cell multi-omic and spatial profiling of esophageal squamous cell carcinoma reveals the immunosuppressive role of GPR116+pericytes in cancer metastasis的研究论文。该研究整合单细胞多组学及空间转录组Stereo-seq技术，系统绘制了食管鳞癌促转移TME的单细胞空间图谱，鉴定出一个由转录因子PRRX1驱动、具有显著免疫抑制功能的GPR116+周细胞亚群，并阐明其通过EGFL6-integrin β1-NFκB轴促进肿瘤转移的分子机制。该研究进一步发现血清EGFL6可作为多种癌症的诊断和预后生物标志物，而靶向integrin β1则可有效抑制转移并增强免疫治疗效果，为未来临床干预提供了新策略。

通过单细胞多组学和空间转录组分析，研究者发现在转移患者的肿瘤微环境中，周细胞与上皮细胞的相互作用显著增加，且空间距离更加靠近，提示周细胞在ESCC转移中可能发挥关键作用。通过对周细胞进行进一步亚群分析，研究者首次鉴定出GPR116+周细胞，并发现其在转移患者中显著富集，其比例与患者较差生存率显著相关。研究者进一步筛选出GPR116+周细胞转化的上游关键转录因子PRRX1，并通过周细胞特异性Prrx1敲除小鼠证实PRRX1是GPR116+周细胞分化的必要条件。

空间分析表明在转移患者中，GPR116+周细胞更靠近肿瘤边缘，并与高EMT潜能的肿瘤细胞密切接触。细胞实验和多个小鼠转移模型均证明GPR116+周细胞可显著促进ESCC转移。EGFL6是GPR116+周细胞中最特异高表达的基因，可显著促进肿瘤细胞的侵袭和EMT进程。EGFL6水平与患者较差预后相关。血清EGFL6水平可有效区分健康人与ESCC患者、以及非转移与转移患者, 在肺癌和胃癌中也得到验证，表明其在肿瘤早筛预测和预后中作为非侵入性生物标志物的潜在效能。机制方面，GPR116+周细胞通过EGFL6与肿瘤细胞上的integrin β1结合并激活下游NFκB通路， integrin β1抑制剂或NFκB抑制剂均可阻断EGFL6的促侵袭效应。在多个ESCC小鼠模型中，使用integrin β1抗体均可显著抑制肿瘤转移。

综上所述，本研究的系统性工作鉴定出一个全新的GPR116+周细胞亚群，在肿瘤微环境中作为关键驱动细胞促进食管鳞癌转移，同时通过进一步挖掘其上游分化机制和下游促转移分子机制，开创性地提出跨癌种的非侵入性肿瘤诊断和转移预后的血清生物标志物，及靶向integrinβ1同时遏制转移和免疫抑制的新型干预策略，为改善食管癌及其他实体瘤患者的临床预后提供了重要的理论依据与转化路径。

广州医科大学附属第五医院李斌教授是本论文的最后通讯作者，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院刘芝华教授、广州医科大学基础医学院许雯雯教授、上海交通大学医学院附属胸科医院李志刚教授、中国医科大学附属第一医院王振宁教授为本论文共同通讯作者。广州医科大学附属第五医院博士后裴小雅、上海交通大学医学院附属胸科医院刘智超医师、广州医科大学博士生唐林、西南华大生命科学研究院研究生张君鹏为该论文的共同第一作者。广州医科大学附属第五医院彭亮教授、石兴源教授和张帆教授、浙江大学医学院刘冲教授、香港城市大学生物医学系何明亮教授、香港大学李嘉诚医学院代葳教授、西南华大生命科学研究院吴靓教授、香港大学玛丽医院Simon Law教授、广州医科大学基础医学院刘金保教授均为该研究做出了重要贡献。

李斌，广州医科大学教授、博导，呼吸疾病全国重点实验室PI，附属五院医学研究中心主任。聚焦肿瘤转移和免疫，主要进行翻译后修饰表观遗传研究及靶向干预探索。主持国家自然科学基金4项、国家重点研发计划子课题2项及省市重点和国际合作项目多项。近五年，以通讯作者发表SCI论文30余篇，包括Nat Genet、Cell Res、Cancer Res (2022, 2023) 等。入选全球前2%顶尖科学家，获得广州市卫健委优秀人才等称号。课题组拟招收医学、生物学及生物信息学方向的副研究员、助理研究员、博士后和科研助理若干。原文请见：

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https://www.nature.com/articles/s41588-025-02341-9

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