Nature：生娃要趁早！高龄父亲的精子突变，或显著增加后代癌症、发育障碍风险

题图 | Pixabay

撰文 | 宋文法

人类生殖细胞（精子和卵子）的突变是遗传给后代、造成遗传多样性和某些遗传疾病的根源。在人的正常体组织中，细胞会随着年龄增长积累突变，其中一些突变能赋予细胞生存或增殖优势（正向选择），导致这些突变细胞更快、更多地增殖。这种现象在癌症中最常见，但也普遍存在于正常衰老的组织中。

然而，尚不清楚在生殖细胞中，是否也存在正向选择，以及是否会影响后代的健康。

2025年10月8日，英国威康桑格研究所在国际顶尖学术期刊"Nature"上发表了一篇题为" Sperm sequencing reveals extensive positive selection in the male germline "的研究论文。

研究显示，高龄父亲后代遗传病风险显著上升，男性精子发生过程中存在广泛正向选择，这些基因涉及多种细胞通路，大多数与儿童发育障碍或癌症易感性相关。

此外，在精子发生过程中的正向选择，会导致已知致病变异的突变风险增加2-3倍，导致3-5%的精子在中年到老年个体中携带致病突变，增加后代患病风险。

在这项研究中，研究人员使用双链测序技术NanoSeq，对81份24-75岁男性的精液样本，以及匹配的血液样本，进行了全基因组、全外显子及靶向测序，分析了精子样本中的突变情况，以及这些突变如何影响男性生殖细胞的选择和后代的健康风险。

结果发现，在精子中，每个单倍体基因组每年会累积1.67个突变，低于血液中的突变率。精子中的突变特征主要为SBS1和SBS5，与人类衰老相关。

进一步分析发现，在精子发生过程中，40个基因受到显著正向选择，其中31个为首次发现，这些基因涉及多种细胞通路，大多数与儿童发育障碍或癌症易感性密切相关。

正向选择与疾病风险关联（图：论文截图）

重要的是，研究还发现，精子发生过程中的正向选择，会导致已知致病变异的突变风险增加2-3倍，导致3-5%的精子在中年到老年个体中携带致病突变。

随着年龄增长，精子中致病突变的比例显著上升，30岁男性中约2%的精子携带致病突变，而到70岁时，这一比例上升至约4.5%，这些突变多为低频、罕见，常规筛查通常难以发现。

这意味着，高龄父亲所生育的子女，其遗传性疾病的发病风险，比以往预期更高。

研究团队表示，男性生殖细胞中存在广泛正向选择，远比我们过去认为的普遍，强调了高龄父亲对后代健康风险的更广泛影响。

尽管如此，研究人员强调，实际对出生结果的影响可能较为温和，因为许多致病突变可能会由于受精障碍、自然选择等不会导致出生。

综上，这项研究首次系统揭示了男性精子发生过程中存在的广泛正向选择，随着年龄增长，精子中致病突变的比例显著上升，从而显著增加后代遗传病风险。

参考文献：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09448-3

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