Cell | 结核分枝杆菌转录调控的进化与其传播能力增强及耐药性形成的关系

撰文 | 林无隅

结核分枝杆菌（Mtb）与人类共同进化数千年，尽管其基因组整体高度保守，但不同菌株在毒力、传播力和疾病表现方面存在显著差异【1,2】。与许多通过水平基因转移或高突变率实现快速适应的病原体不同，Mtb 缺乏这些基因多样化途径，却仍能展现出多样化的临床表现【3】。这提示基因调控层面的变异可能在Mtb的适应与进化中发挥关键作用。既往研究发现部分转录因子和信号通路存在选择压力，但目前对大规模临床菌株转录组多样性及其与遗传变异、毒力和耐药性的联系仍缺乏系统研究【4】。 因此，亟需深入探索Mtb在转录调控层面的进化机制，以理解其传播增强和耐药性形成的分子基础。

近 日，美国 哈佛大学陈曾熙公共卫生学院免疫与传染病系 的Sarah M. Fortune团队在Cell杂志上发表了Evolution of Mycobacterium tuberculosis transcription regulation is associated with increased transmission and drug resistance的研究文章。该 研究通过结合高通量RNA测序与大规模群体基因组学分析，对结核分枝杆菌（Mtb）临床分离株的转录组多样性进行了系统研究。研究结果显示，不同菌株在毒力基因表达上存在显著差异，且关键转录因子（如WhiB6）的功能性变异与传播能力增强及耐药性密切相关。此外，跨越数万株菌株的进化分析表明，这些转录调控变异在进化过程中具有选择优势。本研究在一定程度上解决了Mtb如何在基因组整体高度保守的背景下实现表型多样化的科学问题。

该研究人员 开发了新型“PTaq RNA-seq”技术，可低成本、高通量地获取非polyA型RNA的转录组数据。利用该平台，研究团队对来自越南和秘鲁的274株临床分离株进行了转录组测序，揭示了在体内必需基因及抗原表达方面存在显著差异。值得注意的是，部分关键毒力基因（如esxA和esxB）在多个菌株中出现反复降低的表达趋势。

进一步地，研究 人员 结合全基因组关联分析（GWAS），将这些转录组差异与特定遗传变异进行关联，发现whiB6转录因子的多种功能性突变与PE35-PPE68-esxBA操作子的下调密切相关。通过蛋白质组学与功能验证实验，研究表明这些突变可导致ESX-1分泌系统效应因子（EsxA/EsxB）分泌水平下降。因此，作者提出Mtb可能通过降低部分毒力效应因子的表达，从而在宿主体内获得传播优势。

此外，在对超过55,000株临床分离株的系统进化学分析中，研究团队发现whiB6及其他调控基因的功能性变异在多个进化支系中独立、多次出现，并与耐药菌株的高传播力呈显著相关。尤其是在第1型菌株中，whiB6及espACD启动子区域的古老变异被广泛保留，提示这些调控变化可能在不同人群和生态环境中提供适应优势。这一发现表明，Mtb的转录调控进化并非偶然现象，而是受到长期稳定的选择压力驱动。

总之，该研究通过创新性地结合高通量转录组学与大规模群体基因组学，揭示了Mtb在转录调控层面的进化模式，并将关键调控因子的变异与毒力下降、传播增强及耐药性传播紧密联系起来。这不仅阐明了Mtb在高度基因组保守的背景下实现表型多样化的分子机制，还提示转录调控变异是其适应宿主与药物压力的重要途径。更为重要的是，该研究对免疫诊断和新型疫苗设计提出了潜在风险警示，因为部分传统诊断和疫苗靶点（如EsxA/EsxB）在不同菌株间的表达存在显著差异。总体而言，本研究为深入理解Mtb的进化动力学提供了坚实证据，并对未来结核病防控策略的制定具有重要意义。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.09.005

制版人： 十一

参考文献

1. Boritsch, E.C., Khanna, V., Pawlik, A., Honore´, N., Navas, V.H., Ma, L., Bouchier, C., Seemann, T., Supply, P., Stinear, T.P., et al. (2016). Key experimental evidence of chromosomal DNA transfer among selected tuberculosis-causing mycobacteria.Proc. Natl. Acad. Sci. USA113, 9876–9881. https://doi.org/10.1073/pnas.1604921113 .

2. Didelot, X., Bowden, R., Wilson, D.J., Peto, T.E.A., and Crook, D.W. (2012).Transforming clinical microbiology with bacterial genome sequencing.Nat. Rev. Genet.13, 601–612. https://doi.org/10.1038/nrg3226 .

3. Liu, Q., Zhu, J., Dulberger, C.L., Stanley, S., Wilson, S., Chung, E.S., Wang, X., Culviner, P., Liu, Y.J., Hicks, N.D., et al. (2022). Tuberculosis treatment failure associated with evolution of antibiotic resilience.Science378, 1111–1118. https://doi.org/10.1126/science.abq2787 .

4. Wray, G.A., Hahn, M.W., Abouheif, E., Balhoff, J.P., Pizer, M., Rockman, M.V., and Romano, L.A. (2003). The Evolution of Transcriptional Regulation in Eukaryotes.Mol. Biol.Evol. 20, 1377–1419. https://doi.org/10. 1093/molbev/msg140.

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