四川大学发表最新Nature论文：颠覆传统观点，揭开细胞对抗病毒感染的新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

Z-RNA是 RNA 的一种非典型、高能左旋双螺旋构象，通常在特定条件下短暂形成，结构更不稳定且扭曲，像锯齿状，与最常见的右旋A 型构象（即标准 RNA 结构）截然不同。

单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）和甲型流感病毒（IAV）会引发Z 型核酸结合蛋白-1（ZBP1）介导的细胞死亡。ZBP1由Z-RNA激活，之前认为，在 HSV-1 和 IAV 感染期间，触发 ZBP1 的 Z-RNA 源自这两种病毒。

然而，一项最新研究颠覆了上述观点，实际上，在感染HSV-1和IAV这两种人类病原体后，宿主细胞编码的 Z-RNA 是主要的且足以激活 ZBP1 的配体。

该研究于 2025 年 10 月 13 日在国际顶尖学术期刊Nature加速上线，论文题为：Host cell Z-RNAs activate ZBP1 during virus infections（宿主细胞的 Z-RNA 在病毒感染期间激活 ZBP1）。

这项研究表明，宿主细胞因病毒感染导致的转录终止中断（DoTT）而生成的细胞Z-RNA是真正的ZBP1配体，并将 ZBP1 激活的细胞死亡定位为宿主细胞对抗病毒破坏细胞转录的一种防御机制。

四川大学华西医院张霆研究员 、美国 Fox Chase 癌症中心Siddharth Balachandran、俄罗斯国家研究型高等经济大学Alan Herbert、德国维尔茨堡大学Lars Dölken为论文共同通讯作者，Yin Chaoran、Guo Hongyan等人为共同第一作者。

该研究揭示了一种宿主细胞抗病毒防御新机制——当单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）和甲型流感病毒（IAV）感染细胞时，宿主细胞会产生 Z-RNA 以激活ZBP1蛋白，进而引发细胞死亡，以限制病毒的复制和传播。

该研究的关键发现：

1、Z-RNA 的来源并非病毒，而是宿主自身：此前学界认为，激活 ZBP1 的是病毒自身的 Z-RNA。但该研究证实，宿主细胞自身产生的 Z-RNA才是激活 ZBP1 的主要且充分的配体。

2、病毒如何诱导宿主产生 Z-RNA：病毒通过其特定蛋白（HSV-1 的ICP27 蛋白，IAV 的NS1 蛋白）引起宿主细胞的转录终止中断（DoTT）。导致新生成的宿主 pre-mRNA 无法完成由切割和 CPSF 介导的 3' 端加工过程。这些异常的宿主 mRNA 片段（尤其来源于基因间的内源性逆转录元件）更容易形成不稳定的Z 构象（Z-RNA），从而被 ZBP1 识别。

研究团队进一步证明，缺乏 ICP27 或 NS1 的突变病毒，无法诱发 DoTT，也就无法促使宿主细胞中 Z-RNA 的积累，从而减弱对 ZBP1 的激活。反之，如果单独在细胞中表达 ICP27 或 NS1，或者用药物直接抑制 CPSF，即使没有病毒感染，也能诱导 Z-RNA 积累并激活 ZBP1。

总的来说，这项研究将ZBP1 介导的细胞死亡定位为宿主细胞对抗病毒破坏细胞转录的一种防御机制。当病毒试图“劫持”细胞的转录机器来为自己服务时，细胞通过感知这一破坏行为（DoTT）所产生的副产物（宿主 Z-RNA），启动“自毁”程序，与入侵的病毒“同归于尽”，从而保护其他未感染的细胞。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09705-5