Adv Sci | 徐薇/赵世民/康玉团队合作揭示代谢物信号与细胞周期信号的交互调控机制

细胞周期的起始依赖于合成代谢产物的积累。然而，细胞如何在特定周期感知并整合这些代谢信号尚不清楚。传统观点认为缺氧诱导因子（HIF1α）是癌细胞代谢重编程的关键驱动因子，但大量非缺氧状态下的肿瘤和正常增殖细胞同样表现出Warburg效应，提示细胞内还存在其他代谢驱动机制。

近日 ，复旦大学附属妇产科医院 徐薇研究员、赵世民教授 与 康玉副教授 团队在 Advanced Science 期刊发表了题为 CDH1 Orchestrates Anabolic Events to Promote Cell Cycle Initiation 的研究成果。该研究揭示了细胞周期调控因子 CDH1 在协调合成代谢物累积和感知过程中发挥的核心作用，从而推动细胞周期的顺利起始，并为理解癌细胞代谢重编程及其治疗提供了新思路。

研究团队通过多组学结合代谢流追踪，发现在多种肿瘤中高表达的细胞周期调控因子CDH1能够调控代谢物积累并感知代谢丰度。一方面，CDH1通过降解VHL激活HIF1α，从而促进血管生成和外源葡萄糖摄取，提升代谢物供给。另一方面，CDH1激活线粒体乳酰转移酶AARS2，对PDHA1等关键代谢酶进行乳酰化修饰，抑制氧化消耗以保存代谢物。

在积累合成代谢物的过程中，核糖-5-磷酸（R5P）作为核苷酸合成的关键底物，不仅充当代谢原料，还作为信号分子结合TKTL1，促进CDH1的泛素化降解，进而启动细胞周期，形成CDH1-R5P - TKTL1 - CDH1代谢信号调控回路。

值得注意的是，研究人员合成了一种R5P类似物——核糖-5-硫酸（R5S）。R5S能够在缺乏足够代谢物的情况下，模拟R5P信号“错误地”启动细胞周期，从而使肿瘤细胞更容易受到化疗药物的诱导而凋亡。R5S与化疗药物联用表现出显著协同作用，代谢干预联合化疗提供了新策略 。

综上所述， 该研究发现 “代谢物 R5P 信号 和细胞周期CDH1信号交互调控 ” 新 机制 ，解释了快速增殖细 胞普遍表现出的代谢重编程现象，并揭示CDH1不仅是细胞周期的抑制因子，同时也是推动癌症代谢适应的关键因子。这一发现深化了对Warburg效应及肿瘤代谢调控本质的理解，为未来通过模拟或干扰代谢信号开展抗癌治疗开辟了新方向。 此外，该发现对理解发育生物学的代谢基础也具有较高借鉴意义。

图1 细胞周期调控蛋白CDH1积累并感知合成代谢物R5P

复旦大学附属妇产科医院徐薇研究员 为本文的 最后 通讯作者 、 复旦大学 赵世民教授与康玉副教授为本文 共同 通讯作者，复旦大学附属妇产科医院青年研究员毛云子、上海交通大学附属瑞金医院助理研究员张娇娇为本文共同第一作者。

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202507584

制版人：十一

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