IF=53！首都医科大学王松灵团队取得新进展

代谢综合征，以代谢功能障碍相关的脂肪肝病 (MASLD) 和 2 型糖尿病 (T2DM) 为特征，对全世界患者的健康构成重大威胁；然而，目前尚无有效的治疗方法。

2025 年 10 月 2 日，首都医科大学王松灵、Zhang Dong、孙广永共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Sodium nitrate protects against metabolic syndrome by sialin-mediated macrophage rebalance”的研究论文。该研究发现口服硝酸钠 (NaNO3) 可以极大地减弱由缺乏胆碱的高脂肪、西方或蛋氨酸/胆碱缺乏饮食诱导的小鼠 MASLD 样和 T2DM 样表型的发展和进展。

NaNO3 通过重新平衡 CD206+/CD11C+ 极化（抗炎/促炎）和骨髓源性巨噬细胞 (MoMF) 的功能来减弱代谢紊乱。使用代谢紊乱动物模型和 Slc17a5（编码唾液酸蛋白）基因功能突变的骨髓重建小鼠，作者证明 NaNO3 通过 MoMF 中唾液酸蛋白的作用来防止代谢紊乱。NaNO3 可以在体外和小鼠体内直接调节 MoMF 的极化和功能，其中口腔和肠内共生细菌产生的一氧化氮基本上被消除。在分子水平上，唾液酸蛋白通过抑制关键转录因子 Rel，抑制组织蛋白酶 L (CtsL) 表达，从而激活 Nrf2 通路，调节巨噬细胞稳态并改善代谢异常。有趣的是，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH) 患者的人巨噬细胞中唾液酸蛋白-CtsL-Nrf2 通路下调。总体而言，作者证明了 NaNO3 对代谢综合征的预防和治疗作用，并揭示了通过新的唾液酸途径涉及 NaNO3 的新巨噬细胞再平衡策略。本研究表明，NaNO3 可能是一种用于管理和缓解人类代谢紊乱的药剂。

代谢紊乱是一类主要疾病，包括代谢功能障碍相关的脂肪肝病 (MASLD) 和 2 型糖尿病 (T2DM)，代表一系列涉及脂质、葡萄糖和多种全身失调的肝脏和全身代谢紊乱。这极大地影响了受影响个体的身体和精神上的整体健康。在这些疾病中，MASLD 被认为是全球肝病的主要原因。MASLD，特别是其组织学表型代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH)，可作为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的替代品，并有可能升级为更严重的肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。MASLD 和 T2DM 通常共存并协同作用，增加了不良（肝脏和肝外）健康后果的可能性。T2DM 仍然是 MASLD 加速发展为 MASH、进行性纤维化或肝硬化的首要风险因素。如果不能及时纠正这些代谢紊乱，可能会导致一系列涉及心脏、大脑和其他重要系统的并发症，对生命构成威胁。

肝脏的免疫细胞，特别是肝巨噬细胞，是 MASLD/MASH 或其他代谢性疾病进展的关键因素。根据之前的研究，肝巨噬细胞包含不同的细胞亚群。在这些亚群中，骨髓单核细胞源性巨噬细胞 (MoMF) 是浸润性单核细胞，源自骨髓驻留的造血干细胞产生的血液单核细胞。在代谢紊乱中，MoMF 可以被招募分化为促炎性巨噬细胞。促炎巨噬细胞产生多种炎症促进因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-6等，不仅加剧局部组织损伤，而且促进代谢紊乱的进一步进展。抗炎MoMFs和促炎MoMFs之间的不平衡在MASLD/MASH或其他代谢性疾病的进展中发挥着重要作用。然而，目前还没有针对代谢紊乱的有效治疗方案，因此有必要创造创新的方法来预防和/或治疗这些疾病。

硝酸盐是一种重要的膳食成分，尤其集中在菠菜、生菜和甜菜根等绿叶蔬菜中。膳食硝酸盐的代谢、分布和排泄涉及体内的几个关键过程。硝酸盐可以口服、静脉注射或通过粘膜吸收（例如舌下含服）给药。口服后，该化合物表现出较强的胃肠道吸收和较高的生物利用度（60-70%）。摄入后 30-60 分钟内通常会达到峰值血浆浓度 (Tmax)。在主要代谢途径中，硝酸盐通过口腔和肠道微生物群转化为亚硝酸盐。随后，亚硝酸盐在酸性刺激下或通过酶促作用进一步转化为一氧化氮（NO）。硝酸根离子广泛分布于全身，包括血液和唾液中，其中唾液中浓度最高。半衰期约为 5-8 小时，但可能因个体差异和饮食而异。硝酸盐主要由肾脏排泄，约60%~70%以硝酸根离子形式排泄，其余为代谢物。一般认为硝酸盐主要通过硝酸盐-亚硝酸盐-NO代谢途径发挥作用。

体内口腔或肠道共生微生物群在将硝酸盐转化为亚硝酸盐并导致一氧化氮生成的过程中发挥着不可或缺的作用。膳食补充剂硝酸钠 (NaNO3) 是硝酸盐最常见的无机形式，已知可以预防唾液腺损伤和应激性胃损伤，减轻肝缺血再灌注的风险，并改善肝脏功能。此外，膳食硝酸盐可以预防高脂肪营养产生的小鼠肝脏脂肪变性的许多特征。然而，硝酸盐是否以及如何改变代谢综合征（如 MASLD 和 T2DM）的进展仍不清楚。

图1 膳食 NaNO3 可改善脂质代谢紊乱（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

先前的研究表明，所描述的硝酸盐功能不能简单地依赖于通过硝酸盐-亚硝酸盐-NO 序列产生的 NO。作者之前表明，由Slc17a5编码的唾液酸蛋白对于硝酸盐从血清到唾液腺细胞的转运以及硝酸盐回收和亚硝酸盐-NO稳态的维持非常重要。唾液酸蛋白位于溶酶体膜中，在唾液酸的转运中发挥重要作用。唾液酸蛋白也位于细胞膜中，广泛分布于小鼠肝脏、唾液腺、肺和许多其他器官。在当前的研究中，作者的目的是研究 NaNO3 是否通过唾液酸，通过调节 MoMF 的炎症反应来平衡免疫稳态，从而减轻代谢紊乱，尤其是对 MASLD 和 T2DM。

为了研究膳食 NaNO3 对代谢紊乱的肝脏保护和全身益处，研究人员使用了三种代谢紊乱动物模型。为了探索涉及骨髓 MoMF 的潜在免疫机制，作者采用了一种具有骨髓重建功能的新型 Slc17a5 突变小鼠模型。为了探索口腔和肠道共生细菌中的 NO 对 NaNO3 对代谢紊乱的影响的潜在影响，作者采用了经过抗生素治疗以消除微生物组的小鼠模型。研究发现，饮食中的 NaNO3 通过调节一种新的唾液酸介导的途径来重新平衡促炎和抗炎 MoMF，从而大大减轻 MASLD 和 T2DM 的发生和进展。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02418-1