J Adv Res丨石国军/帅心涛/彭军合作开发靶向脂肪组织的负载替尔泊肽纳米材料用于减肥的新技术及机制

肥胖是 全 球严重 的公共卫生挑战，是 心血管疾病、 肾 脏疾病等 代谢 相关 综合征 的根源，核心病理 是 脂肪组织过度扩张引发机械负荷增加、脂肪炎症、脂肪异位沉积 等危害 。减重与代谢改善呈正相关，但肥胖 致病因素存在显著个体差异， 短期干预易反弹，长期维持减重是关键， 因此需立足个体特征实施精准管理 ； 以“健康获益”为核心的整体肥胖管理路径受到越来越多的认可，其核心是践行以患者为中心的个体化模式。 在全球范围内，GLP-1 受体激动剂 类 药物 （GLP-1RAs）应用越来越广泛， 是目前 用于治疗 肥胖、 糖尿病最 重要 的药物 之一 。 其中， GLP-1/GIP 双 受体 激动剂替尔泊肽（Tirzepatide ，TZP ）是已上市的减重效果最好的药物，在临床试验中可帮助肥胖者显著减重 20% 以上 。 最新研究展示其对 突变导致的遗传性 重度 肥胖 表现出良好的应用潜力。此外，包括TZP在内的GLP - RAs对心脏、肾脏、呼吸系统等相关疾病展现出良好的治疗效果及应用前景 ；但其对代谢及相关疾病疗效的机制， 及 胃肠道的副反应、患者疗效的个体差异、减脂同时肌肉丢失、停药后反弹等问题及解决方案， 仍待更多深入探索。

近日，中山大学附属第三医院内分泌 与代谢病学 科 /广东省糖尿病防治重点实验室石国军/彭军教授团队 ，联合 医院 纳米医学中心帅心涛教授团队，在国际期刊Journal of Advanced Science发表论文Tirzepatideretention iniWATwith mesoporous polydopamineencapsulation enhances weight loss through leptin receptor signaling。该论文通过脂肪组织（iWAT ，腹股沟脂肪 ）原位注射介孔聚多巴胺（ Mesoporous polydopamine, MPDA ）负载的替尔泊肽（ Tirzepatide, TZP ，MPDA @ TZP ），可实现TZP在脂肪组织局部驻留时间的延长，从而减少进入循环中TZP的作用浓度，减少其潜在的对消化系统等的副作用。此外，MPDA @ TZP可 进一步 提升 TZP 改善 肥胖 的 系统 效应 及局部 脂肪组织的代谢调节功能 ， 减脂同时缓解肌肉丢失， 为 针对患者 的 TZP 个性化 用药 策略改进 及 其新的作用机制 提供 了更多 理论 支持 和实验证据 。

研究团队 首先合成了 具有多孔结构的 介孔聚多巴胺（ MPDA ） 纳米材料 ，并 将 TZP负载到 MPDA 孔状结构 上，得到了 MPDA@TZP复合纳米 颗粒 。随后对 MPDA@TZP 的理化性质展开研究，结果显示 其 带正电荷 ，对脂肪组织可能具有较好的亲和力 。在 野生型 小鼠实验中 ，通过对iWAT局部注射实验 表明 ， MPDA@TZP 使脂肪组织局部的TZP驻留时间 相 较 对照 TZP延长了十倍以上 ，提示MPDA 能 在脂肪组织中 缓慢释放所负载的 TZP，避免药物在短时间内大量释放 到循环；此外 相较于 对照 TZP，MPDA@TZP 可 实现TZP 在 iWAT 中 作用浓度更高、作用时间更长 ，便于研究TZP直接作用于脂肪组织的潜在疗效 。 进一步研究其 对饮食诱导肥胖（DIO）小鼠 的治疗作用 ， 显示MPDA@TZP 局部iWAT注射 对DIO小鼠体重 降 低 作用 较对照TZP 更 显著 ；对照TZP处理未能减少DIO诱导的小鼠肌肉（肱四头肌）丢失，而 MPDA@TZP 处理可逆转小鼠肌肉丢失 。 同时，MPDA@TZP 处理后DIO小鼠的能量消耗 效率 显著高于 对照 TZP处理组 ； 而 二者 对 DIO小鼠的葡萄糖耐受和胰岛素敏感性 均有显著 改善效果 ，但两种给药方式 差异不 明显 。通过 iWAT转录组测序 ，发现 MPDA@TZP 较游离TZP更 显著 地 上调了脂肪组织中参与线粒体活性、脂质代谢以及 支链氨基酸（ BCAA ） 分解代谢 等相关 基因的表达 ， 同时 逆转 了 高脂诱导的 瘦素（Lep tin ）的 表达 ，提示 其对 瘦素抵抗 这一肥胖关键病因 的改善 作用 。 为了进一步探讨TZP对肥胖的改善作用是否 为 直接通过 脂肪组织局部LepR信号 实现 ， 研究人员通过 体 外培养 小鼠脂肪组织 ， 发现 TZP可以显著激活 正常 小鼠脂肪组织 LepR下游AMPK/ACC和JAK2/STAT3信号通路的活性，同时 可增强Leptin诱导的 肥胖 小鼠脂肪组织 下游信号通路激活，改善瘦素 抵 抗。 因此， 研究人员 通过 利用 LepR突变的 db/db 肥胖合并糖尿病 小鼠 模型 ，发现iWAT局部注射 M PDA@TZP对 db/db 小鼠的体重降低 效果与对照TZP处理组相当，且体重减轻效果显著低于DIO小鼠组 ； M PDA@TZP 对 其葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性 改善效果与DIO小鼠组相当 。 通过 iWAT的转录组分析表明 ， MPDA@TZP对 db /db 小鼠脂肪组织中上述参与 线粒体活性、脂质代谢以及BCAA分解代谢的基因表达没有显著影响，同时蛋白印迹分析揭示 MPDA@TZP 处理后 LepR下游AMPK/ACC和JAK2/STAT3信号通路的活性也 没有显著改善 。上述结果表明 LepR 对 iWAT原位注射 MPDA@TZP后体重的改善 作用及 脂肪组织 中 脂 质氧化、线粒体活性和BCAA分解代谢 的 增强等 改善 起到了关键作用。

上述研究率先 证明TZP 可 通过 改善 局部 组织代谢功能从而实现对全身 代 谢 改善 作用 的研究，提 升 了 研究人员 对TZP如何 直接或间接 调节脂肪组织代谢 稳态及功能，进而改善全身代谢 的理解（见 下 图）。此外， 在 纳米 技术 的 帮助 下 ，可进一步提高TZP等 肽类药物 的 疗效或递送 效果 ， 为未来通过 个体化的 精准医学 实现 对患者 代谢 改善 的 治疗方案 提供了新的 思路 。

图解： 介孔聚多巴胺纳米材料负载替尔泊肽（ MPDA@TZP ），通过局部注射到小鼠腹股沟脂肪组织（ iWAT ），可实现 TZP 在脂肪组织中 滞留 并 增强了其减肥效果 。上述减肥效果可直接 通过 脂肪组织瘦素受体（ LepR ）信号通路进而增强其下游 脂肪组织脂质分解代谢、线粒体代谢和 支链氨基酸（ BCAAs ） 分解代谢 等相关通路而实现 。

米琳博士、李锬博士、向晓昕博士和周毅民博士为文章的并列第一作者 ；石国军研究员、帅心涛教授、彭军副研究员为论文的共同通讯作者 。 上述研究得到了 中山大学附属第三医院陈燕铭教授及团队、广州大学王家海教授及团队、中山大学附属第三医院苏宁教授及团队、加州大学Wai W. Cheung 教授等的大力支持。同时， 华南农业大学曹庸教授及团队林倩如博士 对本课题给与了大力支持 和 指导； 中山大学附属第三医院减重医学中心朱延华教授、陈图峰教授、叶进教授， 广东轻工职业技术大学付承彬博士、中山大学苏薇薇教授等 亦给与了 大力支持。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123225006927

制版人：十一

参考文献

1. Nutter S, et al., Obes Rev. Changing the global obesity narrative to recognize and reduce weight stigma: A position statement from the World Obesity Federation 2024 Jan;25(1):e13642. doi : 10.1111/obr.13642.

2. Jastreboff AM, et al., Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention. N Engl J Med. 2025 Mar 6;392(10):958-971. doi : 10.1056/NEJMoa2410819.

3. Pallav B , et al., Tirzepatide leads to weight reduction in people with obesity due to MC4R deficiency, Nat Med (2025). d oi : 10.1038/s41591-025-03913-2

4. Wan Q, et al., Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine , Nat Nanotechnol . 2022 Dec;17(12):1311-1321. doi : 10.1038/s41565-022-01249-3.

5. https://mp.weixin.qq.com/s/TMoyMlA8r0Gyd9kknJY_KQ

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