Cell Genomics | AI+单细胞基因组学发现精神类疾病风险基因和候选药物

摘要

由于对神经精神疾病的潜在细胞与分子机制认识尚不充分，目前仍缺乏有效的治疗手段。为应对这一挑战，威斯康星大学麦迪逊分校王岱峰实验室与耶鲁大学Mark Gerstein实验室合作，整合了来自PsychENCODE项目的最新人群单细胞基因组学数据，构建并分析了涵盖精神分裂症、双相情感障碍和自闭症等疾病的23种细胞类型水平的基因调控网络。网络分析进一步揭示出一类具有潜在成药性的转录因子，它们不仅共同调控已知的风险基因，还汇聚形成细胞类型特异性的共调控模块。研究团队进一步将图神经网络应用于这些调控网络模块，识别出一批新的细胞层级精神疾病风险基因，以及220种可能靶向特定细胞类型的候选药物分子。其中，37种药物显示出逆转疾病相关转录表型的能力。此外，研究还鉴定出335个药物细胞表达性状位点（eQTL），揭示了基因变异在细胞类型水平上对药物靶标表达的影响。该工作近期发表于《细胞-基因组学》（

Cell Genomics

疾病风险基因倾向于聚集在共同调控形成的基因模块中

由于大多数已知的疾病相关基因（及药物靶点）属于非转录因子基因，因此有必要在靶基因层面系统分析基因调控网络（GRN），以全面捕捉其调控动态并挖掘治疗潜力。该研究将有向的细胞类型特异性GRN转化为无向的共调控网络，通过连接那些调控靶标高度重叠的基因对来构建拓扑结构。随后，对这些网络进行聚类分析，从而识别出高度共调控的基因模块，最终在多种细胞类型和疾病网络中鉴定出4,000余个密集模块，其中部分模块显著富集了与特定生物过程相关的基因集。

为进一步探究这些模块在疾病状态下的稳定性，研究人员使用归一化互信息（NMI）评估了对照网络与疾病网络之间模块结构的保守性。NMI取值介于0（完全不同）至1（完全一致）之间，该分析揭示了不同细胞类型中聚类模式的异同。同时，他们还统计了显著富集已知风险基因的模块数量，发现自闭症（ASD）中此类模块数量最多，这一现象可能源于ASD相关基因知识库相对完善、特征较为明确。

图神经网络预测新型细胞类型特异性疾病基因

目前文献中报道的大多数疾病风险基因缺乏细胞类型特异性注释，而这一信息是实现细胞类型定向药物再利用的关键前提。该研究通过对网络模块的分析，揭示了特定细胞类型中与已知风险基因共同调控的潜在候选基因。传统的药物再利用方法通常基于单个疾病模块进行分析，这些模块通过已知风险基因的富集程度确定。然而，这类方法存在明显局限：它们默认假设模块内所有基因具有同等的疾病风险权重，同时忽略了因聚类算法差异而分散于多个模块中的其他风险基因。

为克服这一不足，该研究采用监督式图卷积网络方法，在细胞类型特异性疾病基因调控网络上进行训练。该模型以基因作为节点，并利用公共数据库中已确认的风险基因作为标签，从而同时整合已知风险基因信息与细胞类型网络拓扑特征。基于此框架，针对精神分裂症、双相情感障碍和自闭症等疾病，研究成功预测出249个新型的细胞类型特异性疾病风险基因。

基于基因网络的药物再利用策略

基于基因网络的药物再利用是一种通过分析基因相互作用网络，将现有药物分子应用于新适应症的方法。先前研究已证实，该方法在使用细胞类型特异性蛋白质网络并结合电子健康记录（EHR）数据进行交叉验证方面具有实效。该研究首先从公共数据源构建了一个血脑屏障（BBB）可穿透的药物靶点网络。该网络包含802个药物分子及其对应的1,192个靶基因。分析显示，该网络中已知风险基因显著富集，其中部分基因（特别是GABA受体相关基因）被多个药物共同靶向。随后，团队结合前述细胞类型共调控网络以及图神经网络模型预测得到的风险基因，利用该药物靶点网络开展基于网络的药物再利用分析。研究结果显示，共有220个药物分子在网络上与预测的疾病风险基因显著邻近。进一步筛选后，研究团队确定了37种能够以细胞类型依赖性方式模拟或逆转疾病相关基因表达模式的候选药物。

药物细胞表达数量性状基因座（eQTL）分析

药物基因组学作为成熟的研究领域，主要关注不同患者对治疗化合物的反应差异及其背后的基因型驱动机制。其中，基因型变异通过影响药物靶基因表达水平，进而导致药物反应差异，是一个关键机制。举例而言，若某个eQTL变异与特定药物靶基因的表达显著降低相关，则携带该变异的患者可能因靶基因表达不足而无法产生预期治疗反应。重要的是，这类调控机制很可能在细胞类型水平上发挥特异性作用。

该研究使用BBB药物靶标目录整合了基因型与细胞类型水平表达数据，为深入探索此类药物遗传学现象提供了独特而有力的分析基础。鉴于不同治疗化合物作用于不同的基因组，研究团队评估了基因型变异与药物靶向基因组表达变化之间的关联程度。为此，团队建立了"药物细胞eQTL"分析方法，通过测量药物靶标表达变异与全基因组变异之间的关联强度进行分析。

具体而言，针对每种细胞类型中的每种药物，研究团队利用其靶基因集合，通过计算给定药物靶标在特定细胞类型中的平均对数归一化表达值，构建复合基因表达得分。该方法将传统单基因表达表型扩展为药物-细胞类型配对的复合表达表型。在此分析框架下，团队共鉴定出335个达到显著水平的药物-细胞eQTL。

对eQTL相关基因进行GO富集分析发现，显著富集的分子功能和生物过程术语主要涉及受体活性与细胞信号传导等领域。此外，团队还将药物细胞eQTL中鉴定的变异与精神病基因组学联盟（PGC）数据进行比较，发现这些变异在PGC数据集中的p值分布显著偏向较小范围，进一步证实了它们与精神疾病之间的潜在关联。

总结

该研究的核心科学价值在于推动精神疾病研究从“黑箱”状态向明晰的“路线图”转变，实现了从单纯的遗传关联向分子机制阐释的重要跨越。

通过系统识别细胞类型特异性的基因调控网络，研究不仅回答了“哪些基因与疾病相关”，更深入揭示了“这些基因在何种细胞类型中、何时以及如何发生异常调控”。这一突破将药物开发从传统的盲目试错模式，转变为有据可依的精准导航过程。

研究成果为精神疾病的精准医疗奠定了坚实基础，展示了未来临床实践中根据患者特定基因表达谱选择最优治疗方案、避免无效治疗和副作用的可行路径，为个性化精神病治疗开辟了新的前景。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2025.101003

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