Nature大发现！雄激素竟是男女免疫代谢差异的关键！意料之中，也是意料之外！

性别差异广泛存在于人类疾病中。男性更容易患胃癌、肾癌、肺癌等，女性更易患哮喘和自身免疫病。在癌症免疫治疗中，女性患者往往响应更好。这些差异背后的根源是什么？2024年5月，Nature 杂志发表题为Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution的研究论文，利用单细胞转录组技术，系统解析雄激素如何在细胞层面塑造性别差异，并揭示其影响免疫系统与疾病风险的深层机制。

一、研究设计：雄激素干预的单细胞全景。团队建立了四类小鼠模型：雄性假手术（正常雄激素）、雄性去势、雌性假手术、以及雌性补充二氢睾酮。覆盖17种组织、超过230万个细胞的单细胞测序，构成一张“性别 × 激素 × 细胞类型”的单细胞图谱。

二、雄激素是性别差异的核心驱动。在 组织细胞层面，雄激素促进泪腺、唾液腺、前列腺等组织发育，却抑制胸腺和脾脏；去势后这些特征会“女性化”，补充雄激素又能逆转。说明雄激素是调控性别差异的可逆开关。在分子层面，该研究提出“雄激素相关性别差异基因（AASB-DEGs）”的概念，这些基因同时受性别与雄激素调控。代表基因包括FASN、EGFR、IL33、CCL3/CCL4 等，涉及代谢、免疫和炎症通路，是雄激素影响性别差异的核心网络（Signature）。

三、免疫系统的“性别重编程”。雄激素不仅调节组织发育，还能重塑免疫系统。该研究发现，雄激素水平高时，髓系细胞（如中性粒细胞）比例升高；雄激素水平低时，淋巴细胞（如 T 细胞、ILC2）活性增强。其中，Ⅱ型固有淋巴细胞对雄激素最敏感。它在女性中数量更高、功能更强，而雄激素显著抑制其活性。由于ILC2在免疫反应和组织修复中发挥关键作用，这种差异可能解释男性在多种癌症中免疫反应较弱、预后更差的现象。

四、疾病联系：雄激素调控抗原呈递。结合英国生物样本库214种疾病数据，研究发现，119种疾病存在显著性别差异。男性更易患胃癌、肾癌和肺癌，女性则在哮喘和自身免疫病中占优势。这些疾病的共同基因显著富集在MHC抗原呈递通路，而该通路的核心基因（如H2-Ab1、H2-Eb1）受雄激素调控。换句话说，雄激素可能通过影响抗原呈递能力，改变免疫系统识别肿瘤的方式，从而导致性别相关的疾病差异。

五、临床启示：从性别差异到精准治疗。这项研究揭示，雄激素不仅决定性征，更在免疫和肿瘤微环境中扮演“调音师”的角色。高雄激素状态下，免疫反应更偏向髓系、抑制 T 细胞活化；而抑制雄激素信号则增强免疫敏感性。

因此，传统用于前列腺癌的雄激素受体抑制剂，未来有望与免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）联合应用于更多癌种。性别以及雄激素活性，也应被纳入临床试验和精准治疗的分层因素。这项研究从雄激素入手，再结合表型（发育、免疫和代谢），是典型的表达有差异，差异影响表型的研究。同样地，雌激素与表型的研究也可以做。