范玉华教授解读｜偏头痛与CVT：CGRP介导的血液高凝状态及靶向治疗的潜在价值

*仅供医学专业人士阅读参考

偏头痛与脑静脉血栓形成，CGRP介导血液高凝是关键？

脑静脉血栓形成（CVT）作为一种由多种病因引起的特殊类型脑血管病，其核心特征是脑静脉回流受阻且常伴随脑脊液吸收障碍导致的颅内压增高，在所有卒中中占比 0.5%～1.0%[1]。《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》明确指出，CVT的危险因素和病因复杂多样，建议积极查找各种导致血液高凝状态和血液瘀滞的因素，并排除感染的可能性（Ⅰ类推荐，B级证据）[1]。

值得关注的是，血液高凝状态在偏头痛患者中常见，这与降钙素基因相关肽（CGRP）水平升高有关。基于此，“医学界”诚邀中山大学附属第一医院范玉华教授深入探讨偏头痛与CVT之间的关联以及协同管理策略，以期为临床诊疗提供参考。

偏头痛与CVT的潜在关联：血液高凝状态是关键纽带

偏头痛是一种由神经－血管功能失调导致的发作性疾病，具有高度失能性，且患者常存在血液高凝状态，而血液高凝状态正是CVT发生的重要病理基础[2]。其中，D－二聚体水平升高可作为支持CVT诊断的重要指标之一，而偏头痛患者血清纤维蛋白原、D－二聚体水平显著升高[1,3]。此外，雌激素水平升高（如怀孕、口服避孕药等）、血小板及红细胞增多、内皮细胞的激活及随之释放的促凝促炎物质、抗磷脂抗体升高、血管性血友病因子（vWF）及FVIII升高、高同型半胱氨酸、蛋白C、蛋白S及抗凝血酶的缺乏均可促进血液高凝状态的形成[4]。

多项研究证实了这一点。一项针对55岁以下脑缺血患者的前瞻性研究发现，偏头痛组出现血液高凝状态（包括蛋白C及蛋白S缺乏、凝血酶原基因G20210A突变、凝血酶V Leiden突变、抗心磷脂抗体、血小板增多）的患者比例高于非偏头痛组（38.6% vs 16.4%，P＜0.01）；且在＜50岁的脑卒中患者中，有先兆偏头痛与血液高凝状态独立相关（OR 6.81；95%CI 1.01~45.79）[5]。

图 偏头痛组与非偏头痛组出现血液高凝状态的患者比例

另一项研究也探讨了偏头痛患者中蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ的血清水平以及大脑中相关的缺血性损伤评估偏头痛患者的血液高凝状态。蛋白C、蛋白S缺乏和抗凝血酶Ⅲ是遗传性血栓形成倾向，导致血栓形成的风险更高。结果发现，与健康人群相比，偏头痛患者血清蛋白S（P=0.009）和抗凝血酶Ⅲ（P=0.024）的平均水平明显降低；且在异常脑MRI表现（白质高信号和缺血性病灶）方面存在统计学显著差异（P=0.011），这进一步证实了偏头痛与血液高凝状态之间存在关联[6]。

其可能机制与偏头痛发作时三叉神经纤维激活，CGRP大量释放有关[7]。CGRP及其受体在三叉神经血管系统和中枢神经系统中广泛分布，在偏头痛的发病机制中起重要作用[8]。同时，CGRP水平的升高可促进血管内皮细胞、血小板及肥大细胞等释放血小板活化因子，进而促进vWF的释放，而vWF又能间接活化血小板Ⅱb/Ⅲa受体，从而启动凝血途径，促进血液呈现高凝状态[7]。这一“CGRP升高→凝血途径激活→血液高凝”的链条机制，成为偏头痛患者CVT风险升高的重要生物学基础。因此，积极管理偏头痛，改善其引发的血液高凝状态，对于降低CVT的发生风险具有重要意义。

图 高凝状态引发卒中风险增加的可能机制

偏头痛治疗与CVT风险管控：从生活干预到靶向药物的协同作用

在偏头痛的管理策略方面，《中国偏头痛诊治指南（2022版）》指出，患者教育和生活方式调整是偏头痛管理的基石[9]。规律作息、定期锻炼、均衡营养及合理膳食、充足睡眠、寻找并避免诱发因素以及合理的压力管理，均对偏头痛的预防起重要作用[9]。通过生活方式的改变可降低血栓形成风险。

在此基础上，药物治疗作为重要补充，在控制偏头痛与潜在CVT风险中发挥关键作用。其治疗目的是通过急性治疗缓解症状及改善失能和/或通过预防性治疗减少头痛发作的频率以及严重程度[8]。其中，吉泮类药物作为CGRP受体拮抗剂，因直接靶向偏头痛发病核心介质CGRP而备受关注——CGRP不仅是偏头痛发作的关键驱动因子，其水平升高还与血液高凝状态密切相关，这一特性使其在CVT风险管控中具有特殊意义。同时吉泮类药物无直接收缩血管作用，目前也尚未发现其导致急性心脑血管疾病事件的文献报道，显示了良好的安全性和耐受性[2]。

作为吉泮类药物的代表，瑞美吉泮具有显著优势：

• 双适应症：瑞美吉泮是目前唯一*获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准用于偏头痛患者急性期治疗和预防性治疗的吉泮类药物，也是中国首个获批上市用于成人偏头痛急性期治疗的吉泮类药物 [8-10] 。（*截至发文前）

• 剂型优势：瑞美吉泮为口腔崩解片剂型，无需饮水，3s内溶于口腔，与片剂生物效应等同，但吸收更快，具有服用方便、起效快、生物利用度高的优点[10-11]。

• 起效迅速，疗效持久：4项大型Ⅲ期随机对照临床试验均显示其在给药后2h无疼痛、无最困扰伴随症状（MBS）等主要终点，及疼痛缓解、功能恢复等关键次要终点上，疗效均显著优于安慰剂。其单次给药45min即可缓解疼痛、消除MBS；60min后患者功能即可恢复正常，疗效持续48h，且不良事件发生率与安慰剂相似，安全性良好[12-15]。

• 长期获益：一项在我国成人偏头痛患者中的中期分期研究显示，按需服用瑞美吉泮后第4周即可观察到每月偏头痛天数（MMD）减少，12周时患者MMD平均减少2.6天，20.4%的患者MMD减少≥50%，41.4%的患者MMD减少≥30% [16]。

基于上述循证证据以及CGRP在促进血液高凝状态中的作用，对于存在CVT高风险的偏头痛患者而言，吉泮类药物或可成为兼具治疗价值与潜在风险管控意义的重要选择。

专家述评

偏头痛患者常存在血液高凝状态，与CVT之间存在关联。值得注意的是，血液高凝状态本身就是脑血管病的危险因素之一，而偏头痛更是卒中最重要的非传统危险因素，当二者叠加时会进一步增加包括CVT在内的脑血管病风险。这为脑血管病管理带来了新的思考维度，提示临床不仅需关注偏头痛本身的症状控制，还应重视其潜在的血栓风险调控，因此需高度重视二者的协同管理。

从临床管理来看，识别偏头痛患者中的CVT高风险人群是关键。这类人群往往伴随多重促凝因素叠加，如激素水平波动、血管内皮功能异常等，需通过综合评估制定个体化方案。在管理策略上，不仅需要做好患者教育，并且针对偏头痛的治疗干预不应局限于缓解急性发作，更要着眼于打破“偏头痛发作－血液高凝状态－血栓风险升高”的恶性循环。

鉴于CGRP在偏头痛及促进血液高凝状态中的作用，靶向CGRP的治疗手段在此背景下展现出独特价值。吉泮类药物通过直接靶向CGRP在控制偏头痛症状的同时，还可能对改善血液高凝状态产生积极影响，并且无血管收缩作用和患药物过度使用性头痛的风险，或可为存在CVT高风险的偏头痛患者提供兼顾疗效与安全性的选择。未来仍需进一步探索偏头痛患者血液高凝状态的动态变化规律，同时开展更大规模、更长周期的临床研究，验证CGRP靶向药物对CVT风险的实际降低效应，为二者协同管理提供更精准的循证依据。

专家简介

范玉华 教授

• 中山大学附属第一医院
  

• 神经科教授、主任医师、博士生导师、神经三科主任
  

• 中华医学会神经病学分会脑血管病学组副组长
  

• 广东省医学会神经病学分会候任主任委员
  

• 广东省脑科学应用学会脑与医疗质控分会主任委员
  

• 广东省卒中学会副会长
  

• 中国卒中学会青年理事会副理事长
  

• 中国研究型医院学会脑小血管病分会副主任委员
  

• 中国卒中学会脑小血管病分会副主任委员
  

• 广东省卒中学会血管性认知障碍分会副主任委员
  

• 主要研究方向为脑血管病的基础与临床，脑小血管病的影像学和发病机制
  

• 承担和参与国家重点研发计划、国家自然基金等项目
  

• 发表学术论文140余篇，其中SCI收入70余篇

参考文献：

[1]范玉华,党超,余剑,等. 中国脑血管病临床管理指南（第2版）（节选）——第7章 脑静脉血栓形成临床管理 [J]. 中国卒中杂志, 2023, 18 (09): 1030-1035.

[2]中国医师协会神经内科医师分会, 中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会. 中国偏头痛急性期治疗指南（第一版）[J]. 中国疼痛医学杂志, 2024, 30(10): 721-734.

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