孙晶/张烨团队揭示低剂量异氟烷通过丘脑背内侧核激活和神经振荡调控增强恐惧记忆机制

2025年10月2日，深圳市妇幼保健院麻醉科孙晶与深圳市福田妇幼保健院中医科张烨团队在Brain and Behavior发表：Enhanced Fear Memory in Adult Male C57BL/6 Mice Following Low-Dose Isoflurane Exposure During Juvenile Development，揭示了幼年期低剂量异氟烷暴露增强成年雄性C57BL/6小鼠的恐惧记忆。

为阐明新生期暴露于低剂量麻醉剂异氟烷（ISO）增强成年期恐惧记忆的神经机制，本研究评估了丘脑背内侧核（MDL）、齿状回（DG）、前扣带皮层（ACC）和内侧内嗅皮层（MEC）的神经振荡及激活模式。新生期第7天暴露于0.75%异氟烷的雄性C57BL/6小鼠在成年期表现出恐惧记忆增强，僵直反应显著增加，非僵直行为减少。6月龄时检测发现，异氟烷组MDL c-Fos阳性神经元密度升高，慢γ波振荡功率改变。结果表明，低剂量异氟烷可持久增强成年恐惧记忆，可能通过激活MDL并调控神经振荡优化记忆巩固，与高剂量麻醉药的神经毒性作用相反。

图一 新生期暴露于0.75%异氟烷可增强野生型小鼠成年后的恐惧记忆

为探究出生后第7天暴露于0.75%异氟烷对6至8月龄成年小鼠认知功能的影响，作者采用恐惧条件化范式评估其恐惧记忆。

结果：

结果显示，与对照组相比，异氟烷处理组小鼠的累积僵直时间显著延长。然而，两组在首次僵直潜伏期和僵直发生频率上均无显著差异。上述结果表明，新生期低剂量异氟烷暴露可选择性增强成年小鼠的情境恐惧记忆，主要表现为恐惧反应持续时间延长，而恐惧反应的启动和发作次数未受影响。

图二 新生期0.75%异氟烷暴露可增加恐惧记忆相关脑环路中c-Fos的表达

为探究异氟烷对成年小鼠空间认知与恐惧记忆环路的影响，在记忆提取测试后90分钟，作者对MDL、DG、ACC和MEC进行了c-Fos荧光免疫染色分析。

结果：

结果显示，两组小鼠在DG、ACC和MEC中的c-Fos阳性神经元数量无显著差异。然而，异氟烷处理组在MDL中的c-Fos阳性细胞密度显著高于对照组。该结果表明，新生期低剂量异氟烷暴露可特异性增强成年期恐惧记忆回忆过程中MDL的神经元激活，提示该脑区可能在介导异氟烷对远期认知功能的影响中发挥关键作用。

图三 新生期异氟烷暴露改变内侧内嗅皮层振荡功率

电生理记录结果显示， MEC的平均功率谱在异氟烷处理组与对照组之间存在显著差异。

具体而言，与生理盐水+空气组相比，生理盐水+异氟烷组在多个频段的神经振荡功率均出现明显增强。其中，δ频段（1–4 Hz）的平均功率显著升高，提示慢波活动增强，可能反映睡眠-觉醒调节或记忆巩固过程的改变；θ频段（4–12 Hz）功率显著增加，而θ节律是海马-内嗅皮层网络中与空间导航、情境记忆编码和信息整合密切相关的关键振荡模式，其增强可能支持更高效的情境记忆处理。此外，β频段（15–30 Hz）以及低γ（30–60 Hz）和中γ（60–100 Hz）频段的功率也均显著上升，这些高频振荡通常与局部神经元集群的同步放电、感觉运动整合及跨脑区信息传递有关。上述神经振荡谱的广泛改变表明，新生期低剂量异氟烷暴露可能对成年期大脑功能网络的动态协调性产生持久影响。特别是在恐惧记忆回路中，MEC作为海马系统的重要输入枢纽，其振荡活动的增强可能促进了感觉信息与情境背景的整合，从而优化了恐惧记忆的编码与提取过程。这一发现为理解早期麻醉药物暴露如何通过重塑脑网络的电生理特性来影响远期认知功能提供了重要证据，提示即使在低剂量条件下，新生儿期的短暂药物干预也可能对大脑的功能连接和信息处理模式产生深远的神经发育效应。

图四 新生期异氟烷暴露显著改变ACC的平均功率谱

与生理盐水+空气组相比，生理盐水+异氟烷组小鼠的ACC在低γ（30–60 Hz）、中γ（60–100 Hz）和高γ（100–150 Hz）频段的平均功率均显著升高。γ频段的神经振荡，尤其是中高γ波，通常与局部神经元集群的同步化放电、突触可塑性增强以及跨脑区信息整合密切相关，在注意力调控、情绪加工和记忆巩固等高级认知功能中发挥关键作用。ACC作为边缘系统的重要组成部分，参与恐惧记忆的编码、情绪调节及行为反应的选择。其γ波活动的广泛增强提示，新生期低剂量异氟烷暴露可能持久性地提高了该脑区的神经兴奋性或网络同步性，从而优化了恐惧相关信息的处理效率。进一步表明早期麻醉药物暴露可通过重塑前额叶-边缘系统的功能连接，对远期认知与情绪行为产生深远影响。

随着医学界对异氟烷在儿科患者中应用安全性的关注日益增加，亟需进一步研究以填补当前的认知空白，深入阐明其应用所伴随的风险与潜在益处。尤其需要明确不同剂量、暴露时机和持续时间对神经发育的长期影响。未来的研究应致力于揭示其神经生物学机制，评估其对认知、情绪和行为功能的远期效应。

文章来源

https://doi.org/10.1002/brb3.70816

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