【JOC】高活性缩合条件，非亲核性氮杂环（吲哚、吡唑、吡咯、咔唑等）直接酰胺化！

之前写过一篇文章：今天这篇文章适合在实践上做些补充。

羧酸与芳香氮杂环（如吲哚、吡咯、吡唑和咔唑）的直接缩合反应，目前可用的方法十分有限。这些底物由于氮原子孤对电子参与芳香体系或离域到羰基上，表现出较低的亲核性，导致直接缩合效率低下。

传统方法通常需要通过化学计量的强金属碱生成阴离子物种，或使用活化的羧酸衍生物（如酰卤或活性酯）来促进反应，延长了反应步数不说，往往还会因为反应剧烈，官能团不耐受。因此探索一种无需预活化步骤的直接缩合方法，、简化反应流程，提高官能团兼容性，是非常有意义的。

2016年，来自日本东北大学（Tohoku University）的Tokuyama研究团队报道了一种利用 Boc2O/DMAP/2,6-二甲基吡啶体系，使羧酸与多种非亲核 N-杂环化合物（例如吲哚、吡咯、吡唑、咔唑、内酰胺和恶唑烷酮）的直接缩合的方法，成果发表在

JOC

该反应的核心是Boc₂O/DMAP/2,6-lutidine 体系的双活化作用，实质是一个原位产生的强碱试剂活化非亲核 N-杂环化合物，与DMAP负载羧酸的催化缩合过程。

底物兼容性：

General Synthetic Procedure of Condensation Reaction

室温，惰性气体保护下，于瓶中投入Boc酸酐（2.5 eq），然后将混合溶液（羧酸1.0 eq，非亲核性氮杂环化合物2.5 eq，DMAP 5mol%，2,6-二甲基吡啶10mol%的乙腈溶液）注入其中反应24h，TLC监测反应进程，反应完成后浓缩过柱。

公众号观点：该种反应模式最大的缺点就是对胺的浪费有点大，后处理也需要过柱纯化，适合实验室规模，高附加值羧酸的衍生！

参考文献：Umehara, A.; Ueda, H.; Tokuyama, H., Condensation of Carboxylic Acids with Non-Nucleophilic N-Heterocycles and Anilides Using Boc(2)O. J Org Chem 2016, 81 (22), 11444-11453.