Cell Metab | 赵世民/徐薇/陈兴栋团队合作揭示AMPK响应氨基酸新机制

AMPK是重要的细胞营养能量感知体系，在营养能量缺乏时被激活。 AMPK感知复 合体 由 α 、β 和γ 三个 亚基构成。有趣的是，细胞中存在2种α 亚基，2种β 亚基和3种γ亚基，理论上可以组合形成1 2 种AMPK感知复合体。一个长期未解之谜是：不同的AMPK复合体是否感知细胞不同种类的细胞营养能量状态？

2025年10月7日，复旦大学附属妇产科医院 赵世民 教授、 徐薇 研究员 联合复旦大学人类表型组研究院 陈兴栋 研究员 团队在 Cell Metabolism 期刊发表了题为 AMPKα2 Signals Amino Acid Insufficiency to Inhibit Protein Synthesis 的最新研究成果。该研究首次揭示， AMPK的α2亚基形成的AMPK复合体能够作为特异的细胞 “氨基酸丰度的感应器”，调控蛋白质异常合成，其失调与阿尔茨海默症（Alzheimer ’s Disease, AD）发病相关。

研究团队首先对40例临床AD患者和复旦大学泰州健康科学研究院队列中匹配的健康人群的血清进行了代谢组学分析。结果显示，组间差异代谢物主要富集于氨基酸代谢相关通路，表现为AD患者的血清游离氨基酸水平呈下降，而总蛋白水平升高。同时，调控细胞合成与分解代谢的关键能量感应蛋白AMPK，以及经典氨基酸感知蛋白 GCN2 的活性均显著降低，为蛋白质-氨基酸代谢失衡在AD中的作用提供了代谢学证据。

为探讨蛋白质-氨基酸代谢失调与AD之间的因果关系，研究人员构建了多种基因编辑小鼠模型。研究过程中发现，AMPK的催化亚基α存在α1与α2两种亚型。尽管两者的氨基酸序列相似性高达80%，其组织表达谱和细胞内定位存在显著差异。然而，对于两者的功能差异却尚未阐明。研究发现，无论是在全身还是在脑组织中特异性缺失或抑制α2亚型，均会导致脑组织游离氨基酸水平显著下降，并诱发AD相关病理蛋白聚集（如Aβ和Tau），进而引起海马体和皮层区域的神经退行性改变，导致小鼠出现认知功能减退与记忆障碍等 AD 相关表型。GCN2缺失小鼠也出现类似表型，表明GCN2与α2可能协同调控蛋白质代谢稳态。相比之下，α1缺失则未对小鼠产生显著影响。

α1与α2敲除小鼠的表型差异性，提示了两者在蛋白质-氨基酸代谢中的功能差异。在细胞水平上，研究人员进一步揭示，即使在能量充足的条件下，α2也能够响应氨基酸的缺乏信号而被激活，而α1则对氨基酸变化不敏感。此外，仅特异性敲除α2会显著上调蛋白质的合成水平。这一发现挑战了AMPK仅作为能量感受器的传统认知，指出α2在氨基酸稳态调控中具备特异功能。

为了进一步α2如何感知与传递氨基酸信号，研究人员通过体外实验与分子对接模拟，揭示了GCN2能够特异性结合并磷酸化α2亚基，经由α2-eEF2K-eEF2通路传递低氨基酸信号，进而抑制全局蛋白质合成，降低氨基酸消耗，维持机体氨基酸储备。

值得注意的是，在多个经典 AD 模型小鼠（如 3 x T g、 APP/PS1 ）和 GCN 2缺失小鼠中，使用AMPK激动剂或实施低支链氨基酸、低蛋白饮食干预后，均观察到α2被激活，AD相关表型得到明显缓解。然而，在α2缺失的小鼠中，上述干预未产生效果，进一步证实了这些干预措施对α2的依赖性。

综上所述，这一发现揭示了 AMPK能量非依赖性感知和传递氨基酸信号的新功能，阐明了氨基酸感知与非受控蛋白质合成导致病理蛋白聚集，促进AD等神经退行性病变的重要诱因。特异靶向AMPKα2的药物开发或营养干预，有望成为AD等神经退行性疾病防治的新策略。

图 AMPKα2 特异性感知氨基酸缺乏信号并抑制蛋白质合成

复旦大学附属妇产科医院赵世民教授、徐薇研究员与复旦大学人类表型组研究院陈兴栋研究员为本文的通讯作者，复旦大学附属妇产科医院青年研究员毛云子为本文第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.004

制版人： 十一

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