Oncogene丨刘泽毅/黄建安团队揭示靶向肺腺癌ZNRF2-SLC3A2-铁死亡轴的治疗策略

近日，苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科黄建安教授、刘泽毅研究员团队在肺腺癌铁死亡调控机制研究领域取得重大进展。研究发现，E3泛素连接酶ZNRF2可通过调控SLC3A2蛋白的泛素化修饰，进而抑制铁死亡，促进肺癌进展。该研究不仅揭示了 ZNRF2-SLC3A2- 铁死亡轴在肺腺癌恶性进展中的关键作用，还创新性地开发出具有潜在治疗价值的多肽抑制剂，为肺腺癌的临床治疗提供了新思路。相关成果已于近日 以：Targeting ZNRF2-mediated SLC3A2 plasma membrane translocation enhances ferroptosis in lung adenocarcinoma为题正式发表于国际期刊Oncogene。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因， 其中肺腺癌是非小细胞肺癌的主要亚型。尽管靶向治疗和免疫疗法的发展显著改善了患者预后，但寻找新的诊断标志物和治疗策略依然迫在眉睫。铁死亡是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，在肿瘤治疗领域备受关注，然而 ZNRF2 在肺腺癌中调控铁死亡的具体机制尚不明确。

研究团队通过对临床样本的蛋白质组学分析发现， ZNRF2 在肺腺癌组织中显著高表达，且其高表达与更晚的 TNM 分期和更差的预后密切相关，提示其可能作为一个潜在的生物标 志物和治疗靶点 。

机制探索方面 ， 研究团队层层深入。他们发现 ZNRF2 通过其 RING 结构域与胱氨酸转运蛋白 SLC3A2 直接结合，并催化 SLC3A2 蛋白第 147 位赖氨酸发生 K63 连接的多聚泛素化修饰。这一修饰的关键作用在于 “ 导航 ”— 它并不导致 SLC3A2 的降解，而是像一张 “ 通行证 ” 一样，指导 SLC3A2 从细胞质顺利转位到细胞膜上。位于膜上的 SLC3A2 才能有效摄取胱氨酸，进而合成谷胱甘肽，帮助肿瘤细胞抵抗铁死亡，从而实现恶性增殖 。

基于这一精准的分子机制， 研究团队创新性地设计并合成了一种靶向 SLC3A2 K147 泛素化位点的细胞穿膜肽 —Peptide K147 。这款多肽药物犹如一把 “ 智能钥匙 ” ，能够竞争性地阻断 ZNRF2 与 SLC3A2 的结合，从而抑制 SLC3A2 的膜转位。实验证实， Peptide K147 能有效诱导肺腺癌细胞发生铁死亡，并在动物模型中显示出良好的抗肿瘤效果和安全性，具备极高的临床转化潜力。

总结而言， 本研究揭示了 ZNRF2-SLC3A2 轴调控铁死亡的全新机制，并成功开发了靶向性多肽抑制剂。连同此前发表的铜死亡研究，黄建安 / 刘泽毅团队的系列工作系统性地阐明了新型细胞死亡方式在肺腺癌中的重要作用，为开发原创性抗癌药物奠定了坚实基础 。

图 6 .研究模式图

本论文通讯作者为刘泽毅研究员和黄建安教授，博士研究生张伟杰、 赵健 和助理研究员 李建军为本文共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03585-9.pdf

制版人：十一

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