上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
我们的免疫系统是一个错综复杂的制衡机制——能够提供强大的抗感染防御，同时又能够在大多数情况下避免对自身组织产生破坏性反应。
这种平衡是如何维持的？这个问题困扰了免疫学家一个多世纪。
2025 年诺贝尔生理学或医学奖授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文（Shimon Sakaguchi），通过一系列富有洞察力的观察和精心设计的实验，做出了关键发现，为上述问题提供了重要答案——
他们发现并定义了 CD4+ CD25+ FOXP3+调节性 T 细胞（Treg 细胞）及其在控制自身反应性响应中的重要性，开创了 Treg 细胞介导的外周免疫耐受这一新领域。这一历程体现了科学的好奇心、坚持不懈的探索以及关键发现，彻底改变了我们对免疫调控的理解，对自身耐受、自身免疫和肿瘤逃逸具有重要意义。
Mary Brunkow，1961 年出生，美国普林斯顿大学博士，现为美国西雅图系统生物学研究所高级项目经理。
Fred Ramsdell，1960 年出生。1987 年获美国加州大学洛杉矶分校博士学位，现为美国 Sonoma Biotherapeutics 公司科学顾问。
坂口志文，1951 年出生。1976 年获日本京都大学医学博士学位，1983 年获日本京都大学博士学位，现为日本大阪大学免疫前沿研究中心杰出教授。
每一天，我们的免疫系统都在保护我们免受成千上万种试图入侵我们身体的微生物的侵害。这些微生物形态各异，而且许多都进化出了与人体细胞相似的特征作为伪装。
那么，免疫系统是如何判断哪些应该攻击，哪些应该保护的呢？
Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文荣获 2025 年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在外周免疫耐受方面的基础性发现。他们发现了免疫系统的“保安”——调节性 T 细胞（Treg 细胞），这种细胞能防止免疫细胞攻击我们自身。
诺贝尔委员会主席Olle Kämpe表示，他们的发现对于我们理解免疫系统如何运作以及为何并非所有人都会患上严重的自身免疫疾病具有决定性意义。
1995 年，坂口志文逆流而上，做出了首个关键发现。当时，许多研究人员坚信免疫耐受仅因潜在有害的免疫细胞在胸腺中被清除而形成，这一过程被称为中枢耐受。而坂口志文证明了免疫系统实际上要更为复杂，并发现了一种此前未知的 T 细胞类型（表达 CD4 和 CD25 的 T 细胞），这类细胞能保护身体免受自身免疫疾病的侵害。该研究发表在了The Journal of Immunology期刊【1】。
坂口志文发现了一种新的 T 细胞类型，缺少该细胞，小鼠会患上严重的自身免疫疾病
2001 年，Mary Brunkow、Fred Ramsdell做出了另一项关键发现，他们解释了为何特定品系的小鼠特别容易患上自身免疫疾病——他们发现，这些小鼠体内存在一种基因突变，他们将这种基因命名为Foxp3。他们还表明，人类相应的
FOXP3基因突变也会导致一种严重的自身免疫疾病——IPEX 症候群，这是一种 X 染色体连锁隐性遗传疾病，以免疫功能失调、多内分泌病变及肠病为特征。这些发现发表在了Nature Gentices期刊上 【2、3、4】。
Mary Brunkow、Fred Ramsdell 发现了
Foxp3基因突变
值得一提的是，Mary Brunkow、Fred Ramsdell首先确定了该突变基因存在于 X 染色体上，但在上个世纪，精确定位一个基因犹如大海捞针，需要异乎寻常的毅力、耐心以及运气。他们通过绘制 X 染色体图谱，将范围从 1.7 亿缩小至约 50 万个核苷酸。然后，他们对这一区域进行详细图谱绘制，经过艰苦的工作后，他们确定了该区域包含 20 个潜在基因，然后，他们逐一检查这 20 个基因，前 19 个都被排除了，直到第 20 个，也是最后 1 个基因，他们将这个新基因命名为Foxp3。
2003 年，坂口志文成功地将这些发现联系起来，他证明了
Foxp3基因控制着他于 1995 年所发现的免疫细胞 （即 Treg 细胞） 的发育， 这些 Treg 细胞监控其他免疫细胞，并确保我们的免疫系统能耐受自身组织。 这一发现发表在了Science期刊上 【5】 。
他们三人的发现，开启了外周免疫耐受这一新的研究领域，推动了癌症和自身免疫疾病医疗手段的发展，还有望提高器官移植的成功率，基于他们的发现的一些疗法目前正处于临床试验阶段。
Treg 细胞是如何保护我们的
Treg 细胞的治疗潜力在很大程度上仍未被开发。虽然 Treg 细胞疗法尚未进入临床应用，但靶向其活性的多种调控策略正在研究之中，其中一些策略已在临床试验中进行评估。靶向 Treg 细胞在治疗自身免疫疾病和过敏方面具有显著的治疗潜力，同时也能降低器官移植排斥的风险。通过消除或抑制肿瘤浸润的 Treg 细胞来增强抗肿瘤免疫的策略也在进行中。此外，关于免疫耐受的基础研究也在进行，其中 Treg 细胞和耐受性抗原呈递细胞都发挥着作用。
目前，已有超过 200 项涉及 Treg 细胞的临床试验，旨在治疗哮喘、炎症性肠病和皮肤病相关疾病等常见疾病，或改善器官移植的结局。
总的来说，三位获奖者在识别 Treg 细胞和 FOXP3 以及它们在免疫耐受中的作用方面所取得的成就，充分证明了科学毅力的力量以及将临床观察与基础研究相结合的重要性。从早期对免疫耐受的研究，到有争议的抑制性 T 细胞假说，再到通过 CD4+ CD25+ 和 FOXP3 对 Treg 细胞的分子定义，这一领域不断拓展，揭示了免疫调控的基本原理。随着我们对 Treg 细胞的理解不断加深，利用其潜力为治疗带来益处的可能性也在增加——保护我们免受自身免疫和免疫病理的双重威胁，同时确保免疫系统的稳态。
论文链接：
https://doi.org/10.1093/jimmunol/186.7.3808
https://www.nature.com/articles/ng0101_68
https://www.nature.com/articles/ng0101_18
https://www.nature.com/articles/ng0101_20
https://www.science.org/doi/10.1126/science.1079490
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