这个诺奖迟到了30年！三位科学家揭示免疫系统如何避免“自相残杀”

“他们的发现对于理解免疫系统运作机制，以及解释为何并非所有人都会罹患严重自身免疫疾病具有决定性意义。”

今天（10月6日），瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，2025年诺贝尔生理学或医学奖授予玛丽・E・布伦科夫（Mary E. Brunkow）、弗雷德・拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）三名科学家，以表彰其在“外周免疫耐受”领域的发现。由此，布伦科夫也成为历史上第14位女性获奖者。

外周免疫耐受究竟是什么？它如何阻止免疫系统“自己人打自己人”？基础研究的突破能为癌症、自身免疫病等治疗带来哪些前景？记者就这些热点问题采访了相关领域专家。

免疫系统存在“维和部队”

“并不意外！”接到记者电话，上海科技大学生命科学与技术学院研究员李扬扬直呼很振奋，“早在几年前，科学界便已有呼声，认为这一领域的研究值得诺贝尔奖的认可。”

人体强大的免疫系统能够保护我们免受成千上万试图入侵人体的病毒、细菌及其他微生物的侵袭。没有一个正常运作的免疫系统，我们将难以生存。可免疫系统一旦缺乏调控，它也可能攻击自身器官，而调节性T细胞正是免疫系统的“维和部队”。

1995年，坂口志文做出一项关键发现。当时多数研究者认为免疫耐受仅通过胸腺中有害免疫细胞的清除，即“中枢耐受”机制形成。而坂口志文却证明免疫系统远比这复杂得多，他发现了一种能预防自身免疫性疾病的调节性T细胞，这类细胞可以阻止免疫系统攻击自身组织，从而维持免疫系统的平衡。

“就好像踩下免疫刹车一般，下调过度激活的免疫反应对我们身体同样重要。”李扬扬说，而调节性T细胞发育离不开关键转录因子即Foxp3。

2001年，玛丽・E・布伦科夫和弗雷德・拉姆斯德尔取得了另一项重要发现，解释了特定小鼠品系为何特别容易患自身免疫性疾病。他们发现，这些小鼠体内Scurfin基因发生了突变，也就是Foxp3基因。进一步研究发现，人类相应基因的突变同样会导致严重的自身免疫性疾病——IPEX综合症。患儿常于婴儿期出现腹泻、湿疹样皮疹、1型糖尿病等多种自身免疫性问题。

两年后，坂口志文和另两名科学家发现，Foxp3基因控制着调节性T细胞发育和功能，负责监控其他免疫细胞，并确保人体免疫系统能够耐受自身组织，为调节性T细胞在外周免疫耐受领域的重要作用奠定了基础。

沉寂多年的概念重新“复活”

事实上，与现在的外周免疫耐受研究热不同，在科学界，有人称这是一项“迟到了30年”的诺奖发现。

上海交通大学医学院附属第一人民医院临床研究院执行副院长王宏林介绍，早在20世纪60至70年代，免疫学界就提出过抑制性T细胞的概念。但由于当时实验技术和检测方法相对落后，不同实验室得出的研究结果常常相互矛盾，难以形成统一结论。到了 20世纪80年代初，抑制性T细胞的概念已几乎被学界完全废弃。直到1995年，坂口志文团队发表关键性研究，才让这一沉寂多年的概念重新“复活”。

“如果调节性T细胞的功能下降，对异常免疫反应的监控和抑制能力减弱，那么自身反应性免疫细胞克隆就可能被激活，进而攻击机体自身的器官和组织，最终导致自身免疫病。” 上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科主任医师杨程德解释说，基于这一机制，科学家们提出了一个思路：能否通过增强调节性T细胞的数量或功能来纠正失衡的免疫系统，从而治疗自身免疫病？

“目前，围绕这一思路的动物实验已取得较大成功，但这些策略在人类身上的应用还处于临床前期阶段。”杨程德同时提及，Foxp3作为调节性T细胞的重要标志分子，已成为后续研究的核心靶点，许多针对自身免疫病的治疗方案设计，都围绕调控 Foxp3的表达或活性展开。

“坂口志文教授一直活跃在调节性T细胞研究领域，在国际学术会议中经常分享该领域的最新成果，大家对他的研究非常熟悉。”李扬扬告诉记者，他从研究生时期便扎根这一领域，随着研究深入，学界对调节性T细胞的认知也在不断拓展：除了大众熟知的免疫抑制功能，近年来研究发现，调节性T细胞还具备多种“非经典功能”—— 例如在代谢调控方面，它通过影响脂肪细胞功能，参与调节机体能量代谢平衡；在组织修复方面，它可表达双调蛋白等分泌因子促进受损组织的再生与愈合。

“当前我们团队的研究重点，正是探索调节性T细胞在不同组织或疾病微环境中的功能差异。”李扬扬进一步解释，比如在肿瘤微环境中，调节性T细胞凭借其出色的免疫抑制功能，帮助肿瘤细胞“逃避免疫系统追杀”。

“我们想弄清楚，在不同的疾病微环境中，调节性T细胞是否会有不同的代谢特征，通过靶向或改造调节性T细胞代谢从而更精准地调控疾病中的免疫刹车，为疾病治疗提供新的靶点和策略。”李扬扬说。

临床转化仍面临不少挑战

可以说，三位科学家的研究不仅为外周免疫耐受这一此前未被充分探明的领域搭建了核心理论框架，更以此为支点，为癌症、自身免疫疾病等重大疾病的治疗突破提供了全新方向。同时，也为提升器官移植手术成功率、降低术后排斥反应带来了极具潜力的研究思路。

“在1型糖尿病领域，调节性T细胞的应用可追溯至2015年。之后的临床试验，包括输注体外扩增的自体多克隆调节性T细胞（自体多克隆扩增调节性T细胞），已证实了其安全性，但其有效性仍未确定。”上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科主任医师顾卫琼介绍，最新的一项单剂量自体多克隆扩增调节性T细胞的2期临床随机试验显示，其未能有效维持早发1型糖尿病患者体内的胰岛β细胞功能，与体外研究结果不符，这为未来自体多克隆扩增调节性T细胞在1型糖尿病中的广泛应用带来巨大挑战。预测通过嵌合抗原受体调节性T细胞疗法等工程化改造，有望增强其靶向性和治疗效果，并在未来5年到10年实现个体化治疗方案。

王宏林在接受采访时也提到，调节性T细胞的临床转化面临不少挑战。“人类疾病的病因学极其复杂，涉及基因与环境的交互作用。尽管Foxp3基因缺失、突变会引发小鼠自身免疫性疾病或人类严重自身免疫病IPEX，但人类大部分自身免疫性疾病发生发展与Foxp3基因表达异常的明确关系仍需进一步临床验证。

“多项基于调节性T细胞的疗法正处于临床试验阶段，这是令人振奋的进展，但同时也有一系列关键问题亟待突破。”王宏林说，如何通过药物分子在体内调控调节性T细胞的质量和数量如何确保回输的调节性T细胞在体内稳定性、减少其异质性？如何避免调节性T细胞潜在的副作用？上述种种问题都需要科研人员在后续研究中持续探索、逐一攻克。